血尿酸与类风湿关节炎相关间质性肺病的关系研究

王子韬，向婷，王文，谢建民

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的以关节组织慢性炎症为主要特征的自身免疫系统疾病，其可影响全球0.5%～1.0%的人口［1］。尽管RA是以对称性多关节病为主要表现，但仍可引起多种关节外症状，包括心血管、肺脏、肾脏疾病。研究表明，间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是RA的常见肺部受累表现，也是导致RA患者死亡的第二大原因，占RA相关死亡人数的10%～20%［2-3］。近年来，虽然临床对RA相关ILD（RA-associated ILD，RA-ILD）的危险因素、发病机制的研究增多［4］，但仍未完全阐明，还需要继续寻找能早期识别RA-ILD高风险的生物标志物。尿酸是一种重要的细胞内和细胞外抗氧化剂，其与RAILD的关系尚不清楚。本研究旨在探讨血尿酸与RA-ILD的关系，以期为早期识别RA-ILD高风险人群提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2018年1月至2021年1月在南京医科大学第二附属医院住院的RA患者234例。纳入标准：临床资料完整。排除标准：（1）合并急性感染性疾病者；（2）存在其他类型肺部疾病者，如肺部感染、肺结核、肺部肿瘤、尘肺等；（3）伴有严重肝功能不全者；（4）血尿素氮、肌酐水平超过参考范围者；（5）痛风或服用降尿酸药物者；（6）合并其他免疫系统疾病者，如干燥综合征、系统性红斑狼疮等。根据是否并发ILD将所有患者分为RA-ILD组57例和无RA-ILD组177例，ILD的诊断符合《2018中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》［5］中的相关标准。两组患者性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；RA-ILD组患者年龄大于无RA-ILD组，病程长于无RA-ILD组，吸烟率及高血压、高尿酸血症发生率高于无RA-ILD组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。本研究遵循南京医科大学第二附属医院医学伦理委员会制定的相关标准，患者知情同意豁免。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 研究方法 收集所有患者的临床资料，包括一般资料（性别、年龄、病程、吸烟情况及高血压、高尿酸血症发生情况）和实验室检查指标〔C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血尿酸、血清镁、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）（以RF≥20 U/ml为阳性）、抗环瓜氨酸多肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗体滴度、抗CCP抗体阳性、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿素、肌酐、胱抑素C、白蛋白、血红蛋白及中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）〕。

1.3 倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）方法 将年龄、病程和吸烟作为独立预测因子计算倾向性评分，通过1∶1最邻近匹配，卡钳值取0.15。将RA-ILD患者和无RA-ILD患者进行PSM以消除部分混杂因素的影响，最终匹配到57个对子。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，匹配前组间比较采用两独立样本t检验，匹配后组间比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；RA患者并发ILD的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线以评估血尿酸对RA-ILD的预测价值；匹配后RA患者血尿酸与一般资料及实验室检查指标的相关性分析采用Pearson相关分析或Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 匹配后两组患者一般资料比较 匹配后两组患者性别、年龄、病程、吸烟率及高血压发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；RA-ILD组患者高尿酸血症发生率高于无RA-ILD组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 匹配后两组患者一般资料比较Table 2 Comparison of general data between the two groups after matching

2.2 匹配后两组患者实验室检查指标比较 匹配后两组患者CRP、ESR、血清镁、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿素、白蛋白、血红蛋白及NLR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；RA-ILD组患者血尿酸、RF、抗CCP抗体滴度、抗CCP抗体阳性率、肌酐及胱抑素C高于无RA-ILD组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 匹配后两组患者实验室检查指标比较Table 3 Comparison of laboratory indicators between the two groups after matching

2.3 RA患者并发ILD影响因素的多因素Logistic回归分析 将RA患者是否并发ILD作为因变量（赋值：并发=1，未并发=0），表2～3中差异有统计学意义的指标〔高尿酸血症（赋值：有=1，无=0）、RF（赋值：阳性=1，阴性=0）、抗CCP抗体（赋值：阳性=1，阴性=0）、肌酐（赋值：≥97.0 μmol/L=1，＜97.0 μmol/L=0）和胱抑素C（赋值：≥1.10 mg/L=1，＜1.10 mg/L=0）〕作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，高尿酸血症和RF是RA患者并发ILD的独立影响因素（P＜0.05），见表4。

表4 RA患者并发ILD影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for ILD in RA patients

2.4 血尿酸对RA-ILD的预测价值 234例RA患者血尿酸为（256±86）μmol/L。ROC曲线分析结果显示，血尿酸预测RA患者并发ILD的曲线下面积为0.728〔95%CI（0.652，0.804）〕，最佳截断值为330 μmol/L，灵敏度为45.6%、特异度为91.5%，见图1。

图1 血尿酸预测RA患者发生ILD的ROC曲线Figure 1 ROC curve of serum uric acid for predicting ILD in RA patients

2.5 相关性分析 相关性分析结果显示，匹配后RA患者血尿酸与年龄（r=0.251，P=0.007）、ILD（rs=0.409，P＜0.001）、RF（rs=0.348，P＜0.001）、尿素（rs=0.269，P＜0.001）、肌酐（r=0.534，P＜0.001）和胱抑素C（rs=0.488，P＜0.001）呈正相关，与血清镁（r=-0.221，P=0.018）、血红蛋白（r=-0.202，P=0.032）呈负相关；匹配后RA患者血尿酸与病程（rs=0.164，P=0.082）、CRP（rs=-0.036，P=0.703）、ESR（rs=-0.116，P=0.219）、TC（r=0.016，P=0.863）、TG（rs=0.092，P=0.331）、HDL-C（r=0.050，P=0.598）、LDL-C（r=0.014，P=0.885）、白蛋白（r=-0.023，P=0.808）和NLR（rs=0.154，P=0.102）无直线相关关系。

3 讨论

肺脏富含结缔组织和血管，是RA最常累及的脏器之一。ILD主要累及肺间质、肺泡和细支气管，可引起肺功能受损并严重影响RA患者的生活质量。流行病学调查结果显示，与单纯RA患者相比，合并ILD的RA患者预后更差、死亡率更高［6］，表明ILD是影响RA患者预后的重要因素。早期RA-ILD多无明显症状及体征，易被漏诊，一旦出现症状则肺损伤可能较为严重，进而增加RA患者死亡率［7］。既往研究表明，RA-ILD与干燥综合征相关ILD患者数量约占结缔组织病（connective tissue disease，CTD）相关ILD住院患者的50.00%，其中RA-ILD约占23.61%，而住院RA患者ILD发生率约为12.81%［8］。本研究结果显示，234例RA患者ILD发生率为24.36%，高于上述研究结果，可能与本研究对象平均年龄较大有关。还有研究结果表明，约10%的RA患者存在有临床症状的ILD，而30%～50%的RA患者存在亚临床ILD［9-10］。本研究结果显示，匹配前RA-ILD组患者年龄大于无RA-ILD组，病程长于无RA-ILD组，吸烟率及高血压、高尿酸血症发生率均高于无RA-ILD组，提示年龄较大、病程较长、吸烟及合并高血压、高尿酸血症的RA患者易并发ILD。

《2018中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》［5］指出，包括RA在内的CTD相关ILD的早期筛查对规范病情监测和早期干预影响重大。既往研究发现，部分生物标志物如血清涎液化糖链抗原6、基质金属蛋白酶7对RA-ILD具有较好的诊断价值［3，11］，但这些生物标志物的检测尚未在国内普及。目前，血尿酸水平与RA-ILD关系的研究少见，秦倩等［12］研究表明，RA-ILD患者尿酸、肌酐和胱抑素C水平高于无ILD患者，本研究结果与之相一致。既往研究发现，不同形式肺纤维化患者支气管肺泡灌洗液中存在氧化应激及尿酸水平升高，提示尿酸可能参与肺纤维化过程［13］；另外，尿酸在CTD相关肺动脉高压的发病过程中具有一定作用［14］；而肺纤维化、肺动脉高压作为病理改变在ILD患者中很常见。既往研究表明，血尿酸＞374.0 μmol/L可作为预测系统性硬化症继发肺动脉高压的临界值，其灵敏度为66.7%，特异度为84.0%［15］；血尿酸＞65.0 mg/L预测系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的灵敏度为66.7%，特异度为96.2%［16］。本研究结果显示，匹配后RA-ILD组患者高尿酸血症发生率、血尿酸均高于无RA-ILD组；多因素Logistic回归分析结果显示，高尿酸血症是RA患者并发ILD的危险因素；ROC曲线分析结果显示，血尿酸预测RA患者并发ILD的曲线下面积为0.728，最佳截断值为330 μmol/L，灵敏度为45.6%、特异度为91.5%，该最佳截断值与高尿酸血症伴心血管高风险患者尿酸控制目标值（300 μmol/L）［17］相近，具有一定现实意义；但该最佳截断值低于血尿酸水平预测CTD相关肺动脉高压的最佳截断值，分析其原因与RA患者多为女性，而女性尿酸水平较男性低［18］有关。因此，笔者建议可以将血尿酸作为预测RA-ILD发生的生物标志物，但针对RA患者是否可以将血尿酸水平降至低于参考范围来预防ILD的发生，尚需要大样本量、前瞻性研究进一步阐明。

目前，尿酸如何参与RA-ILD的发病机制尚缺乏相关研究，其机制可能如下：（1）尿酸作为一种促炎物质，与RF等RA特异性抗体共同参与RA-ILD的炎症反应：炎症在尿酸与多种疾病的联系中扮演着重要角色，其通过不同信号通路如NLRP3炎症小体、内皮细胞、胰岛β细胞等引起组织、器官或细胞发生多种病理改变［18］。有动物实验表明，肺损伤可触发尿酸生成，而尿酸又是激活肺损伤、肺纤维化中NALP3炎症小体的主要内源性物质［19］。尿酸可刺激机体促炎通路，引起内皮细胞功能障碍和氧化应激，而这种效应与RA系统性炎症具有协同作用［20］。肺脏富含血管，故尿酸对肺脏血管内皮细胞也具有一定作用。有研究发现，RAILD患者内皮祖细胞增多［21］，而内皮祖细胞是反映内皮细胞损伤的标志物，提示内皮细胞损伤可参与ILD的发生。既往研究表明，抗CCP抗体、RF的免疫反应可引起肺间质炎症，抗CCP抗体及较高滴度的RF均与ILD有关［22-24］。本研究结果显示，匹配后RA-ILD组RF、抗CCP阳性滴度及抗CCP阳性率均高于无RA-ILD组，而RF与RA患者发生ILD的关系已经得到临床确定［25］。因此，RA患者中多种促炎因素与尿酸共同作用而参与ILD的发生发展。（2）RA患者易伴有尿酸水平异常。本研究对象虽然已经排除尿素、肌酐升高患者，但匹配后RA-ILD组肌酐和胱抑素C水平仍高于无RA-ILD组，且RA患者血尿酸与尿素、肌酐、胱抑素C呈正相关，提示RA-ILD患者存在潜在的肾功能减退，进而导致尿酸排泄障碍；此外，ILD是以炎症、缺氧及内皮细胞损伤为主的病理过程，该过程会消耗三磷腺苷，刺激黄嘌呤氧化酶表达，促进血尿酸水平升高。因此，尿酸与ILD可相互影响。（3）泛素-蛋白酶系统（ubiquitinproteasome system，UPS）可能在尿酸参与RA-ILD的过程中起一定作用：UPS是存在于真核细胞内的高选择性蛋白质降解系统，可参与多种重要生物学功能如免疫应答、信号传导和调节炎症等，而泛素连接酶是泛素化过程中的关键调节酶。UPS参与RA的发生发展，而UPS和真核起始因子4F复合物（eukaryotic initiation factor 4F，eIF4）信号通路是调控尿酸的主要途径［26-27］。但泛素连接酶在RA-ILD中的作用机制尚在研究中。总之，RA本身免疫功能紊乱介导的肺损伤和多种因素包括尿酸等引起的炎症反应可以导致多种细胞因子和炎症递质释放，使成纤维细胞活化、增殖，并伴随大量细胞外胶原沉积，破坏肺泡结构，导致ILD的发生。

综上所述，高尿酸血症是RA-ILD的危险因素，血尿酸对RA-ILD具有一定预测价值；RF、抗CCP抗体与血尿酸可能共同参与RA-ILD的发生。且血尿酸检测简单、价廉，易于临床开展。但本研究为回顾性研究，且部分实验室数据缺失，存在一定混杂因素；此外，未考虑药物治疗方案、累积剂量及其他因素对研究结果的影响。因此，本研究所得结论仍有待开展大样本量研究进一步证实。

作者贡献：王子韬进行文章构思与设计，实施研究，收集、分析数据，撰写并修订论文；向婷、王文进行研究可行性分析，整理、分析数据；谢建民负责研究设计，负责文章质量控制、审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。