表柔比星药物洗脱微球肝动脉化疗栓塞术治疗不可手术切除的原发性肝癌患者临床疗效和安全性分析

王 婵，沈长清，吴晓琼，邓程伟，谢文蕊

原发性肝癌(PLC)是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤的第4位和第2位，而其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的PLC类型，约占肝癌的75%，该病起病隐匿，预后差[1，2]。国内HCC病例多发生在慢性肝病或肝硬化基础上，早期症状不明显，大多数患者在确诊时即为较晚分期，因此总体预后较差。国内HCC新发病例依然庞大，很多病例在发现时已进展至不可手术阶段[3-5]。治疗HCC的策略强调多学科综合模式，以提高患者远期生存率。对于可手术切除的HCC病例，根治性肝切除术或肝移植术是标准的治疗方案。对于不可手术切除的HCC患者，放射治疗、射频消融、肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和系统治疗等都是可选择的有效治疗手段。目前，TACE是不可手术切除的HCC患者首选的治疗方法，它的治疗目的是最大限度地提高化疗药物在瘤体附近的浓度，以杀灭肿瘤细胞[6，7]。HCC多为富血供肿瘤，以肝动脉供血为主。在TACE术后，门静脉血供增加可对残存肿瘤细胞成活、肿瘤发展和转移起着关键作用，术后肿瘤复发常发生于肿瘤边缘尚未被栓塞的活跃区域。因此，肿瘤供血动脉和瘤体周围门静脉微分支的栓塞程度是影响TACE疗效的重要因素之一。药物洗脱微球肝动脉化疗栓塞术(drug-eluting beads-transcatheter arterial chemoembolization，DEB-TACE)是一种药物输送和栓塞系统，通过装载化疗药物并在局部病变缓慢释放，同时也能永久栓塞肿瘤供血动脉[8-10]。有关DEB-TACE治疗HCC患者的临床研究已有报道，尽管两种TACE技术均为治疗中晚期HCC患者的方法，但其所应用的栓塞剂和药物代谢动力学迥然不同。本研究采用表柔比星药物洗脱微球肝动脉化疗栓塞术治疗PLC患者，观察了临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2016年1月～2019年6月我科收治的不可手术切除的PLC患者78例，男50例，女28例；年龄为(49.2±9.2)岁。诊断符合原发性肝癌诊疗规范(2017年版)的标准[11]。排除标准：存在门静脉癌栓、肝外转移；严重的出血倾向；存在黄疸、腹水或肾功能损害；伴有介入治疗禁忌证者。将患者分为两组，两组一般资料比较差异无统计学意义。患者及其家属签署知情同意书，本研究经我院医学伦理学委员会审核通过。

1.2 TACE治疗方法 嘱患者术前禁食4 h。常规消毒手术区域皮肤，采用改良Seldinger技术经股动脉入路穿刺，置入5F鞘，在X线透视下将5RH导管插至腹腔干动脉、造影，了解肿瘤供应血管，评价肿瘤相关信息，必要时行肠系膜上动脉、双侧隔动脉、胃左动脉、右侧肾上腺动脉和右侧胸内动脉造影，以了解肿瘤肝外供血情况。在明确肿瘤的供血动脉后，以2.4 F Microcatheter(Microcatheter公司，美国)超选择插至肿瘤靶血管。在TACE组，先注入碘化油(Guerbet公司，法国)栓塞瘤体末梢血管，随后注入表柔比星50 mg(无锡辉瑞制药有限公司)至靶动脉血流停滞；在DEB-TACE组，以脉冲式注射法将均匀混合的DEB(Biocompatibles公司，英国)和表柔比星缓慢注入HCC的供血动脉进行栓塞。术后，穿刺侧下肢伸直、制动12 h，平卧24 h。给予护肝、支持、止吐和镇痛等对症处理，必要时酌情应用抗生素。

1.3 临床疗效和不良反应评价 在治疗结束后3月末，根据修订的实体瘤治疗疗效评价标准(mRECIST)评估HCC治疗疗效，完全缓解(complete remission，CR)：CT或MRI检查显示所有目标病灶内动脉期无增强显影；部分缓解(partial remission，PR)：目标病灶的直径减少30%；稳定(stable disease，SD)：目标病灶直径缩小未达PR或增加未达到PD；进展(progressive disease，PD)：目标病灶直径增加20%或出现新病灶；客观缓解(objective remission，OR)等于CR+PR[12]。根据Clavien-Dindo并发症分级系统评价不良事件：1级，与正常术后临床进程有差别，但不需要药物治疗或不需要以下治疗方案干预，如手术、内镜和放射干预；2级，需要1级并发症定义以外的特殊药物治疗、输血和全胃肠外营养；3级，需要手术治疗、内镜或者放射干预；4级，威胁生命的并发症(包括中枢神经系统并发症)，需要ICU监护；5级，死亡[12]。

1.4 统计学方法 应用IBM SPSS Statistics 24.0软件行统计学分析，P<0.05被认为差异有统计学意义。计数资料以%表示，采用卡方检验；生存率的比较采用Log-Rank检验。

2 结果

2.1 疗效情况 在DEB-TACE治疗后，肿瘤缩小，肿瘤内有碘油沉积(图1)。

图1 PLC患者腹部CT表现 患者女，44岁A：平扫；B：增强扫描动脉期见肝右叶巨大肿块；C：平扫见DEB-TACE治疗后肿瘤区碘油沉积；D：DEB-TACE治疗后增强扫描动脉期见肝右叶巨大肿块，碘油沉积面积>60%，肿瘤中心部位有缺血坏死

2.2 临床疗效比较 DEB-TACE组OR率显著高于TACE组，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组临床疗效(%)比较

2.3 两组治疗相关不良事件比较 DEB-TACE治疗组腹痛和恶心呕吐发生率与TACE治疗组比，存在统计学差异(P<0.05，表2)。

表2 两组治疗相关不良事件(%)比较

2.4 两组预后比较 在治疗结束后随访2年，TACE组和DEB-TACE组1 a生存率分别为71.4%和80.5%，差异无统计学意义(P>0.05)； 2 a生存率分别为42.9%和69.4%，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

根据CT或MRI动态增强扫描及DSA造影肿瘤染色表现，可将PLC分为三种类型，即血供丰富型、血供中等型和乏血供型。目前，对肝脏乏血供恶性肿瘤的治疗方法多种多样，包括手术切除、 介入栓塞、射频或者微波消融、冷冻消融甚或是放化疗等，其中以手术切除为所有类型肝癌的首选治疗方法，但对于肝内有多发病灶或者肝外转移或残肝量不足的病例，则丧失了手术时机。TACE是肝脏恶性肿瘤非手术治疗的常用方案，业已得到国内外学者的公认，其疗效和安全性也被大家广泛地认可。

为提高TACE治疗的有效性，同时减少治疗所带来的不良反应或并发症的发生，近年来有研究报道引进载药微球加载化疗药物作为TACE治疗新的栓塞剂。DEB-TACE为一种新型治疗肝脏恶性肿瘤的方法。载药微球作为一种专为肝脏恶性肿瘤治疗量身定制的新产品，在治疗过程中通过热降解或交联反应，将化疗药物与乙基纤维素、淀粉、明胶、白蛋白等载体混合而制成。近年来，随着国内外对载药微球研究的不断深入，使得载药微球加载化疗药物对肝脏肿瘤介入治疗的临床疗效成为关注的重点。

对于不可手术切除的PLC病例，TACE为有效局部治疗的替代方案。先前的研究证实DEB-TACE治疗不可手术切除的HCC患者具有较好的疗效和安全性[13，14]。有研究报道称相对于单独施行TACE，采取DEB-TACE治疗中晚期HCC患者的副作用更小、短期内更为有效[15]。在本研究，与TACE治疗相比，DEB-TACE治疗不可手术切除的PLC患者客观有效率显著提高。通过随访观察2年发现DEB-TACE治疗临床预后也明显优于单独TACE治疗。本研究的结果与先前的研究报道结果相似[16-18]。这种新型载药微球对包括HCC在内的肝脏恶性肿瘤介入治疗的疗效要优于传统的碘油栓塞。我们认为，载药微球质量稳定，栓塞微球粒径易控制，根据目标靶血管的不同，可以选择不同粒径的微球，以达到治疗目的。另外，将载药微球置于肿瘤部位后，能长时间持续地向肿瘤细胞释放药物，延长药物对肿瘤细胞的作用时间，使化疗药物浓度达到并维持在一定的作用水平，从而更好地控制肿瘤细胞生长[19，20]。

研究表明对HCC患者施行DEB-TACE治疗后血浆药物浓度明显低于TACE治疗。同时，药物在肿瘤组织中的释放时间延长，说明DEB可能更长时间地发挥抗肿瘤作用，从而提高治疗效果[21]。通过观察两组治疗相关不良事件发现，外周血细胞和肝功能异常发生率等无显著的统计学差异。DEB-TACE治疗组恶心呕吐发生率显著高于TACE治疗组，可能与前者药物作用时间较长有关。不过，总体严重不良事件发生率较少，表明患者对DEB-TACE治疗的耐受性良好。

综上所述，采用DEB-TACE治疗不可手术切除的PLC患者临床疗效确切，其床预后优于单独施行TACE治疗的患者，同时治疗相关不良事件并未显著增加，这些结果有待于进一步临床随访和观察。