利妥昔单抗相关进行性多灶性白质脑病文献分析

陈 静，成 华，李亚利，刘宪军（首都医科大学附属北京潞河医院药学部，北京 101149）

进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是一种由JC病毒（John Cunningham virus，JCV）所致的中枢神经系统脱髓鞘病变，常发生于严重免疫抑制的患者，且是致命性的。PML的临床表现与脱髓鞘区域相关，包括肌无力、偏盲、认知功能障碍、失语、共济失调等多种神经系统症状[1]。早期主要见于艾滋病患者，随着单克隆抗体类药物的使用，与该类药物相关的PML引起大家的关注。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，2000年在中国上市，获批的适应证为非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）、慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）。近年来利妥昔单抗超说明书用药的情况越来越多[2-3]，关注其安全性尤为重要。2007年罗氏制药公司发布关于利妥昔单抗致PML的重要安全信息，但截至2021年9月，我国尚缺乏利妥昔单抗相关PML的详细病例报道。本文通过对国外已报道的病例信息进行汇总，分析其临床特点，旨为临床预防和监测该不良反应提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“rituximab”、“rituxan”、“MabThera”和“progressive multifocal leukoencephalopathy”为检索词，检索PubMed、Embase数据库，检索时限为建库至2021年9月，收集使用利妥昔单抗后发生PML的病例报道。文献纳入标准：①明确PML的发生与利妥昔单抗相关；②患者基本信息、利妥昔单抗使用情况、PML的临床表现等资料相对完整。排除标准：①重复发表的文献；②非英文文献。

1.2 方法

由2位研究者按照纳入与排除标准独立进行文献阅读和筛选，提取患者性别、年龄、原发疾病、利妥昔单抗用药情况、PML临床表现、干预措施和转归等相关信息，对资料进行交叉核对，遇到分歧通过讨论最终确定。使用Excel表格对收集到的数据进行统计分析。

2 结果

2.1 患者一般资料

检索到符合纳入标准的文献26篇[4-29]，共涉及29例患者，其中男性13例（44.83%），女性16 例（55.17%）；患者年龄32～74 岁，中位年龄59岁，详见表1。

表1 患者性别与年龄分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 原患疾病和用药情况

29例患者中，原患疾病主要为NHL（22例，75.86%），其次为CLL（2例，6.90%），风湿性关节炎、多发性肌炎、抗合成酶综合征、肺移植术后、心脏移植术后各1例。22例NHL患者中有5例单用利妥昔单抗，17例联用其它抗肿瘤药，联合用药≥2种的5例，涉及药品包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、苯达莫司汀、阿糖胞苷、氟达拉滨、米托蒽醌、顺铂、依托泊苷。2例CLL患者均采用FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）。1例风湿性关节炎患者的用药方案为糖皮质激素联合利妥昔单抗；1例多发性肌炎患者的用药方案为利妥昔单抗单药治疗；1例抗合成酶综合征患者使用利妥昔单抗4周期后疾病复发，再联合糖皮质激素、吗替麦考酚酯；1例肺移植后患者的用药方案为利妥昔单抗单药治疗；1例心脏移植术后患者的用药方案为利妥昔单抗联合糖皮质激素、吗替麦考酚酯和他克莫司。

2.3 PML发生时间和临床表现

29例患者从首剂使用利妥昔单抗到出现临床症状的中位时间为9个月（0.5～108个月）。其中PML发生在6个月之内的患者最多（9例，31.03%），4例（13.79%）发生在给药2年后，详见表2。29例患者的临床表现多样，包括肢体活动障碍、视觉改变、意识混乱和语言障碍。其中出现1种症状者3例，合并2种症状者9例，合并3种及以上症状者17例。

表2 PML发生时间分布Tab 2 Distribution of PML occurrence time

2.4 PML与利妥昔单抗的关联性评价

参照我国药品不良反应关联性判定标准，对29例患者的PML与利妥昔单抗的关联性进行评价，评价结果为“很可能”1例，“可能”28例。

2.5 处理和转归

29例患者中，25例（86.21%）最终死亡，1例（3.45%）在未治疗的情况下，神经系统症状稳定后存活，3例（10.34%）临床结局不详。25例死亡患者中，2例未记录死亡时间，23例从开始出现症状到死亡的中位时间为5个月（ 5～15个月），16例（64.00%）患者在6个月内死亡，详见表3。8例患者先后使用了米氮平、西多福韦、利培酮、阿糖胞苷、静注人免疫球蛋白、左乙拉西坦、来氟米特、白介素-2等药物进行积极治疗，均无效。

表3 25例患者从出现症状到死亡的时间分布Tab 3 Time distribution from the onset of symptoms to death in 25 patients

3 讨论

3.1 利妥昔单抗相关PML的影响因素和临床特点

本研究纳入的29例患者使用利妥昔单抗治疗的原患病除了NHL和CLL之外，还包括自身免疫性疾病和器官移植术后。Amend 等[30]研究表明，非HIV患者不同人群中PML发病率不同，其中，NHL和CLL人群中每年发病率分别为8.3/100 000和11.1/100 000，在系统性红斑狼疮人群中每年发病率为2.4/100 000，骨髓移植人群中每年发病率为35.4/100 000。多数报道的PML病例均使用免疫抑制剂，且用药时间、用药剂量等数据不一致，因此难以确定原发疾病或免疫抑制剂对PML发生的影响，但免疫抑制剂用药史可能会增加PML发生风险[31]。本研究纳入患者的用药方案中，既有联合用药，也有利妥昔单抗单药治疗导致PML的情况，提示无论是单独使用还是与其他药物联合使用，都可能发生PML[32]。有研究[33]表明合并使用苯达莫司汀是利妥昔单抗发生PML的危险因素，本研究中有4例患者联合使用了苯达莫司汀。

患者从开始使用利妥昔单抗到出现临床症状的时间从0.5～108个月不等，其中发生在2年之内的有25例（86.21%）。Carson等[34]研究发现，约65%的PML病例是在开始使用利妥昔单抗的前2年内发生。提示使用利妥昔单抗的前2年是发生PML的高危阶段，应加以关注。利妥昔单抗所致PML患者的神经系统症状多样，主要包括意识混乱、运动障碍、偏瘫、语言障碍、视力改变，且出现症状后，多数随时间的推移而逐渐恶化，这与既往文献报道[35]相似。

3.2 利妥昔单抗致PML的可能机制

PML是一种由JCV感染中枢神经系统导致的疾病，多在机体免疫功能降低的情况下发生。既往研究显示体内的B细胞、抗体、CD4+和/或CD8+T细胞的免疫紊乱与PML的发生有关，但免疫系统的哪些组成部分阻止了PML的发展、哪些免疫机制参与了JCV的清除，目前尚不明确。有研究[36]表明，患者体内CD4+T淋巴细胞数降低，导致JCV在体内激活，从而使患者发病，但JCV通过血脑屏障的机制尚不清楚[6]。

3.3 PML的治疗

目前对于PML，尚缺乏有效的治疗方法。研究[34-35]表明尽早停用免疫抑制剂，恢复自身免疫重建，是治疗的关键。未停用免疫抑制剂，仅给予药物治疗大多无效。而对于无法实现免疫重建的患者如：骨髓抑制、器官移植者等，可选择的药物包括[36]：阿糖胞苷、西多福韦、米氮平、利培酮等。对于有残存免疫功能或免疫功能可恢复的患者，可在使用免疫抑制剂之前，注射相关疫苗进行主动免疫[37]。近期研究[38-39]发现，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗有治疗PML成功的案例，但PML的治疗方法仍有待临床继续深入研究。

综上，PML是一种较为罕见，但致死率较高的药品相关不良反应，应引起临床的足够重视，尤其在患者使用利妥昔单抗的前2年内密切监测不良反应相关症状，合并用药时警惕利妥昔单抗致PML的高危因素，一旦出现临床症状，及时停用免疫抑制剂并对症处理，临床也应积极关注并学习目前较为先进且有效的PML治疗方法，提高患者用药的安全性。