度伐利尤单抗致不良反应的文献分析

姜 坤，付远春，徐 虹，宋琳婧，戴 辉，游丽娜（.安宁市第一人民医院，云南 昆明 65030；.昆明市延安医院，云南昆明 65005）

度伐利尤单抗是一种高亲和力的人免疫球蛋白G1单克隆抗体，可阻断肿瘤细胞或抗原提呈细胞上的程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）与T细胞上的程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸，重启正常的肿瘤免疫应答过程[1]。2017年5月FDA正式批准度伐利尤单抗在美国上市，最初用于治疗既往接受铂类化疗失败，包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌[2]。2019年12月由中国国家药品监督管理局正式批准用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期非小细胞肺癌患者的治疗。该药在我国临床使用经验不多，国外已有相关药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的报道[3-22]。本研究对度伐利尤单抗上市以来致不良反应的个案报道进行统计分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

以“度伐利尤单抗”、“不良反应”、“durvalumab”、“adverse reaction”、“side effect”、“immune-related adverse events”、“irAEs”等为关键词检索中国知网、万方、维普和PubMed数据库，检索时间为2017年5月–2020年6月。逐篇查阅原文，剔除重复和描述不详的报道，共筛选该药致ADR病例报道20篇。采用回顾性研究方法，提取文中相关信息，包括患者性别、年龄、联合用药以及ADR发生时间、临床表现及预后等进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

20例患者中，原患疾病为肺癌的16例，肝癌、恶性黑色素瘤、子宫内膜癌、肾癌各1例。男性患者14例（70.00%），女性患者6例（30.00%），年龄分布在52～78岁，其中50～59岁2例（均为男性），60～69岁10例（男性8例，女性2例），70～78岁8例（男女各4例）。

2.2 用法用量

所有患者均通过静脉滴注方式给药，但给药剂量及频次不同。10例患者给药方式为10 mg·kg-1，q 2 w；1例为1125 mg，q 3 w；3例为20 mg·kg-1，q 4 w；4例为1500 mg，q 4 w；2例患者文中未明确给药剂量。5例患者用药期间联合使用曲美木单抗。

2.3 ADR发生时间分布及临床表现

20例患者共发生31例次ADR，ADR发生时间最短为1 d，最长为80 w。ADR在1 d～1个月内发生最多（12例次，38.71%），有2例次ADR发生时间不详，见表1。

表1 ADR发生时间分布Tab 1 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及系统/器官及临床表现

度伐利尤单抗所致ADR以呼吸系统损害为主（7例次，22.58%) ，其次为皮肤及其附件（6例次，19.35%），视觉损害（5例次，16.13%）等，详见表2。

表2 ADR累及系统/器官及临床表现Tab 2 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.5 ADR处理及转归

20例患者均给予抗感染、抗过敏、补充甲状腺激素等对症支持治疗。其中16例停用度伐利尤单抗，15例好转，1例死亡；4例继续使用度伐利尤单抗，3例好转，1例痊愈。

3 讨论

3.1 患者基本情况

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已被用于治疗肺癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤等多种恶性肿瘤，其临床应用过程中导致的ADR被称为免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。由于irAEs 常累及皮肤、消化道、肝脏、内分泌、呼吸等多个系统[23-26]，并可迅速发展，危及生命，早期识别和处理成为临床面临的一大挑战。度伐利尤单抗于2019年底在我国批准上市，2020年版《中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南》调整了度伐利尤单抗的治疗推荐级别，其正式作为Ⅰ级推荐用于不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者[27]。本研究收集的病例中，度伐利尤单抗也应用于肝癌、肾癌、恶性黑色素瘤，相关调查显示抗肿瘤药物超适应证用药现象较为普遍，这也引发了药品安全性、有效性、医疗责任和伦理学等问题[28]。如需超适应证使用度伐利尤单抗，建议医师充分权衡利弊，经患者同意并签署知情同意书，同时向相关部门申请批准及备案。

3.2 度伐利尤单抗致呼吸系统ADR

本研究收集的病例报道中，以呼吸系统不良反应最多，占29.03%，主要表现为非感染性肺炎、胸膜真菌感染、呼吸困难等。据文献报道，免疫相关性肺炎非常见ADR，但却为严重ADR，尤其因长期吸烟而导致肺功能较差的患者，应用ICIs治疗后有可能出现呼吸衰竭进而危及生命[29]。免疫相关性肺炎主要表现为咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状，也有少数患者无临床症状，但出现肺部影像学改变。本研究收集的使用度伐利尤单抗患者中，肺癌占比80.00%，肺部基础状况相对较差。因此，提示医生临床用药时尤其注意观察肺癌患者肺部相关反应，早期发现、及时停药和对症治疗是降低ADR严重程度及病死率的主要措施。

3.3 ADR发生时间

本研究收集的病例报道中，用药1个月内发生ADR居多（38.71%），主要表现为发热、呼吸困难、肺炎等呼吸系统症状及皮肤瘙痒、皮疹等。相关文献报道，抗PD-1抗体的皮肤毒性多为早发型，中位发生时间为5.0周[30]，一般为无症状皮疹或伴有瘙痒，躯干和四肢均有累及，具有红斑、水肿、斑丘疹等表现。irAEs发生机制可能与阻断在肿瘤及正常组织均表达的某种抗原有关。当T细胞被活化后，在杀伤肿瘤的同时也攻击正常组织细胞，机体产生针对正常组织的自身抗体、炎性因子和激活补体系统等，从而引起人体正常组织潜在的自体免疫相关炎症[31]。研究推测[32]，PD-1/PD-L1免疫阻断治疗会导致PD-1/PD-L1表达的B细胞与PD-1滤泡辅助T细胞相互作用，从而促进B细胞生发中心，故反应更倾向于体液免疫而非细胞免疫。与引起皮疹的靶向药物类似，免疫相关皮肤毒性和疗效也存在相关性[33]，建议临床应用过程中，密切关注患者疗效。

3.4 合并用药

近年来，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合，前者提高T细胞活性，后者激发T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，二者相互协调配合，疗效大幅上升，可以让患者获得更长的生存时间[34]。本研究收集的病例中，5例（25.00%）联合使用曲美木单抗，其中1例发生严重不良反应。患者用药28 d后，出现自身免疫性多发性肌炎、进行性吞咽困难、呼吸性酸中毒，经对症处理、积极抢救无效后死亡。由于两种药物不同的活化机制，作用于淋巴细胞亚型和位置的不同，两者联合使用导致的irAEs发生率和严重程度更高，涉及面也更广[35]。这也提示临床，联合用药过程更需密切监测相关不良反应。

综上所述，度伐利尤单抗所致ADR累及全身多个系统/器官，且不乏严重irAEs，临床医师、药师应给予高度关注。建议在用药前，熟悉irAEs的特点和危险因素，详细询问患者是否存在自身免疫相关疾病的既往史和家族史，如间质性肺炎、肾炎、溃疡性结肠炎、糖尿病、甲状腺炎等。对于合并自身免疫疾病的患者，若病情尚未控制，可能加重疾病进展[36]。用药期间，密切观察患者用药后反应。若发生ADR，应当权衡疗效与irAEs风险，参考相关管理共识[37-38]，暂停或终止给药，并积极对症治疗，确保患者用药安全。