巴曲酶注射液与注射用纤溶酶治疗急性缺血性脑卒中的有效性及经济性研究

段丹丹，张雅君（.武警河南省总队医院药剂科，河南 郑州 45005；.河南省科技大学附属医院药剂科，河南 洛阳 47000）

缺血性脑卒中是因脑内动脉血管粥样硬化、狭窄，致使血管中血液流通不畅或堵塞，导致脑组织缺血缺氧性坏死[1]。急性缺血性脑卒中的治疗主要包括溶栓、抗凝、抗血小板、扩容、降纤及营养神经，国内指南[2]推荐，对于不适合采用溶栓，尤其是高纤维蛋白血症患者可予以降纤治疗。纤溶酶是一种提取自白眉蝮蛇的蛋白水解酶，巴曲酶提取自矛头蛇蛇毒，两者均为国内常见的降纤药物，可抑制血栓形成、溶栓及改善微循环[3-4]。本研究旨在对巴曲酶与纤溶酶治疗急性缺血性脑卒中的有效性及经济性进行分析，旨为临床降纤治疗时药物选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月–12月我院收治的92例急性缺血性脑卒中患者进行研究。按随机数字表法分为巴曲酶组（46例）与纤溶酶组（46例）。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]的诊断标准，经头颅CT或MRI确诊；②发病时间<72 h；③美国国立卫生研究院神经功能缺损量表评分（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）8～15分，未接受溶栓治疗；④患者对本研究均知晓且签署知情同意书。排除标准：①存在严重心肝肾功能不全；②合并颅内或其他部位出血，血小板计数<100×109·L-1，已服用抗凝药物且INR>1.5；③存在治疗药物禁忌症。本研究经我院医学伦理委员会批准，批件号：2019-006。

1.2 方法

两组均采取常规治疗，包括抗血小板聚集、调脂、稳定斑块、控制血压血糖、改善微循环及营养神经等。巴曲酶组在常规治疗基础上给予巴曲酶（北京托毕西药业有限公司，规格：0.5 mL∶5 BU，批号：201815118，首剂10 BU，维持剂量5 BU，qod，ivgtt）。纤溶酶组在常规治疗基础上给予纤溶酶（北京赛生药业有限公司，规格：100 U，批号：20180628，200 U，qd，ivgtt）。两组均连续治疗14 d。各组药品用法用量及疗程均按照药品说明书进行给药。

1.3 观察指标

采用NIHSS[5]评估患者神经功能缺损情况，评分为0～42分，评分越高代表神经功能缺损越严重。采用日常生活能力评定量表（activity of daily living scale，ADL）[6]评估患者日常生活能力，总分为100分，评分越高代表日常生活能力越强。采集治疗前后空腹肘静脉血5 mL，肝素抗凝，通过南京博奥生物科技公司生产的LG-R-50血液黏附检测仪测定血液流变学指标，包括全血低切黏度、全血还原黏度、血小板聚集率及纤维蛋白原等。记录治疗期间皮疹、瘙痒、恶心、皮下瘀斑和出血等不良反应发生情况。

1.4 临床疗效评价

根据文献[7]及NIHSS治疗前后降低百分比评价疗效：①治愈：病残程度0级且NIHSS评分减少>90%；②显效：病残程度为1～3级且NIHSS评分减少46%～90%；③好转：病残程度为3级且NIHSS评分减少18%～45%；④无效：NIHSS评分减少<18%或较前升高。治疗总有效率=（治愈+显效+好转）/总例数×100%。

1.5 成本确定

成本包括直接、间接和隐性成本，隐性与间接成本缺少统一计算标准，确定较为困难，因此本次研究中的成本仅计算患者治疗期间的直接成本。

1.6 统计学处理

采用SPSS 20.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计数资料以百分比表示，组间比较以秩和检验或χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

巴曲酶组男性24例，女性22例，年龄43～74岁，平均年龄（58.37±9.93）岁，发病时间（21.74±2.94）h。纤溶酶组男性27例，女性19例，年龄39～77岁，平均年龄（58.89±10.36）岁，发病时间（21.44±2.68）h。两组患者在性别、年龄、发病时间等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 临床疗效

治疗后巴曲酶组患者总有效率为80.44%，略低于纤溶酶组（86.96%），但两组比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较.n=46，例（%）Tab 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups.n=46,case(%)

2.3 NIHSS和ADL

两组患者治疗前NIHSS和ADL比较无统计学差异（P>0.05），治疗14 d后两组患者的NIHSS均显著低于治疗前（P<0.05），ADL显著高于治疗前（P<0.05），但治疗后两组间NIHSS和ADL比较无统计学差异（P>0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后NIHSS和ADL.n=46Tab 2 Comparison of NIHSS and ADL between the two groups before and after treatment.n=46

2.4 血液流变学

两组患者治疗前全血低切黏度、全血还原黏度、血小板聚集率及纤维蛋白原水平无统计学差异（P>0.05），治疗14 d后上述血液流变学指标均显著低于治疗前（P<0.05），但治疗后两组间比较无统计学差异（P>0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血液流变学指标.n=46Tab 3 Hemorheological indexes of the two groups before and after treatment.n=46

2.5 药品不良反应

两组患者治疗期间均无出血事件发生，未见皮疹、瘙痒、恶心以及明显肝肾功能异常。

2.6 成本效果分析

当不同药物治疗收益相近时，可进行最小成本分析比较。由于患者治疗时长一致，巴曲酶和纤溶酶以外的用药均相同，因此比较直接成本时，仅比较两组药品费用（参考2019年河南省药品联动价格）。△C/△E是指某种治疗措施上开展另一种治疗措施需增加的成本与额外治疗效果的比值，该比值越小说明每提高1个单位治疗效果所增加的成本越低[8]。从△C/△E分析可知纤溶酶要多获得一个效果单位需多花1 414.30元。结果显示，巴曲酶组患者的成本效果（C/E）显著高于纤溶酶组（P<0.05），见表4。

表4 两组成本效果分析Tab 4 Cost-effect analysis between the two groups

2.7 敏感性分析

随着医疗服务成本的不断增加及医疗体制改革的逐渐深入，药品费用会有所降低，在其他不确定因素未改变的情况下，假定药品费用减少15%，并予以敏感性分析，发现纤溶酶仍是较为经济的治疗方案，见表5。

表5 药品费用减少15%的敏感性分析结果Tab 5 Sensitivity analysis result of reducing drug costs by 15%

3 讨论

急性缺血性脑卒中是临床常见的一种危重急症，患者可突发头痛、头晕、口角歪斜、半身不遂及昏迷等。目前临床治疗急性缺血性脑卒中主要在于恢复血液灌注，控制血糖、血脂、血压及营养神经等。但治疗后仍有部分患者神经功能缺损、日常生活能力恢复不理想，血液流变学不稳定。研究证实，急性缺血性脑卒中发病与脑血管病变、血流速度及凝血机制异常等密切相关[9]。正常情况下，机体纤溶与凝血处于动态平衡，而急性脑卒中患者该平衡被打破，表现为凝血功能异常，此时需及时予以溶栓，限制纤溶活动，预防脑血管缺血或栓塞事件发生[10]。巴曲酶治疗急性缺血性脑卒中的机制主要为降低血液黏稠度，减轻血管阻力，进而改善血管微循环，降低血浆纤维蛋白原水平，溶解血栓；同时还能抗氧化及清除氧自由基，减轻神经毒性[11-12]。纤溶酶属于蛇毒提取制剂，不仅能降解和清除血液中纤维蛋白及纤维蛋白原，还能减少血液黏稠度、降低血小板聚集及改善血管微循环[13-14]。本研究结果显示，巴曲酶与纤溶酶均能有效改善神经功能缺损及日常生活能力，且两组比较差异无统计学意义（P>0.05），同时两组均未见不良反应发生。已有文献报道，当发生急性缺血性脑卒中后，机体血浆黏度增加是导致神经元受损的重要因素，且其随着发病时间的延长而持续存在，因此临床积极改善患者高凝状态对减轻神经细胞受损及改善预后具有重要意义[15]。本研究结果还显示，巴曲酶与纤溶酶均可通过改善血液流变学指标发挥其治疗效果。

药物经济学是医药领域研究药物资源利用经济规律和经济问题的一门学科[16]。脑卒中治疗领域卒中患者生存质量研究相对较多，但药物经济学评价较少，降纤药物在急性缺血性脑卒中的成本效果分析鲜有报道。本研究中巴曲酶与纤溶酶治疗急性缺血性脑卒中的总体有效率相近，但采用巴曲酶的患者其C/E值高于纤溶酶，说明纤溶酶是较为经济的治疗方案。

综上所述，巴曲酶与纤溶酶治疗急性缺血性脑卒中临床疗效相似，但纤溶酶经济学价值可能更高。本研究也存在一些局限性，首先研究未考虑长期治疗对经济学所带来的影响，其次经济学评价仅涉及药品成本，可能会减少医疗总成本，而准确测量隐性、间接及直接非医疗成本对评估长期经济学更为关键。