FESS 术后两性霉素B鼻窦冲洗治疗真菌球型鼻窦炎的疗效观察

杨飞 康尧杰 谭雪萍 张自雄

真菌球型鼻窦炎（fungal ball sinusitis, FBS）为临床常见特异性感染性疾病，多由真菌感染所致，与外界环境、病原菌感染、局部及全身炎症等因素有关[1]。随着鼻内镜技术的发展，功能性鼻内镜手术（functional endoscopic sinus surgery, FESS）可有效切除病变组织，清除局部病灶，缓解临床症状，FESS 已成为FBS 主要治疗手段，但是，手术对于炎症因素介导的作用过程并不能明显干预，单纯手术治疗FBS 效果并不理想，术后炎症迁徙不愈或复发等问题仍然存在。两性霉素B（amphotericinB, AmB）属多烯类广谱抗真菌药，为临床上首个用于治疗深部真菌感染的抗生素[2]。目前，FESS 术后AmB 鼻窦冲洗在有效提高FBS 的治愈率，改善患者的免疫功能，缓解炎性反应等方面的优势正逐渐受到重视，本研究回顾性分析了50 例FBS 患者的临床资料，旨在探讨FESS 术后AmB 鼻窦冲洗的临床疗效，以期为临床治疗提供依据，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料

选取2019 年6 月～2021 年5 月本院收治的50例FRS 患者，纳入标准：①年龄为20～73 岁；②经术前临床常规检查、鼻窦CT 检查手术指征明确，术中鼻内镜下所见病灶及术后病理学确诊为FBS；③患者认知功能良好，能积极配合治疗及疗效评定。排除标准：①合并有全身性疾病对本手术有影响的患者；②伴有其他鼻部疾病者，如变应性鼻炎、鼻腔鼻窦恶性肿瘤等；③治疗依从性不佳，无法配合治疗及术后随访者。其中，治疗组男13 例，女12 例；年龄20～71 岁，平均（44.08±8.17）岁；病程6 月～4 年，平均（1.46±0.82）年，单侧19 例，双侧6 例。对照组男11 例，女14 例；年龄21～73 岁，平均（43.96±8.28）岁；病程4 月～4.5 年，平均（1.51±0.78）年；单侧20 例，双侧5 例。两组在性别、年龄、病程、病变侧等一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

2 治疗方法

2.1 手术方法

术前根据相关疗效评定标准完成评分，常规行鼻窦CT 扫描及鼻内镜检查，明确病灶范围、大小及其周围组织的关系，全部病例均于全身麻醉下完成手术，在鼻内镜下采用Messerklinger 术式，依次切除钩突和筛泡，根据病变范围不同，开放上颌窦、筛窦，扩大额窦、蝶窦自然开口。若有肥大、泡性中鼻甲，下鼻甲肥大，鼻中隔偏曲，鼻腔鼻窦息肉或息肉样变者，术中一并予以处理，冲洗并清除鼻腔鼻窦内暗褐色或泥土样分泌物及真菌球，后用碘伏浸泡1min，再用0.9%生理盐水反复冲洗术腔，病变组织送病理检查，术毕鼻腔填塞膨胀海绵，给予适量止血药物治疗，术后2d 取出，术后病检为确诊为曲霉菌、毛霉菌等感染。

2.2 冲洗方法

治疗组使用AmB（华北制药股份有限公司生产，国药准字H13020285），取50mg/支AmB 加入250ml 生理盐水，配置成浓度200μg/ml 稀释液从术后第3 天开始，1 次/d，连续冲洗12 周，患者予规定的冲洗器(兰润冲洗器YCX-B60,成都兰润生物科技有限公司)冲洗鼻腔鼻窦，将冲洗液控制在约36℃，住院期间在护士监督下，令患者将头略前倾，将冲洗器橄榄头塞进前鼻孔，另一端置于冲洗液罐中，挤压负压球(每次挤压时力度需均匀)，每次单侧冲洗量约125ml。对照组予0.9%生理盐水冲洗鼻腔鼻窦，冲洗方法、冲洗量及次数同治疗组。

2.3 随访

患者出院后4 周内每周来院复查1 次，4～12 周内每2 周复查1 次，随访6 个月以上，复查时均用鼻内镜检查术腔，主要清理囊泡、纤维性粘连、术腔痂皮、分泌物等组织，以利上皮生长，术后12 周时复查鼻窦CT,并根据相关疗效评定标准完成评分。

3 疗效评定标准

采用《中国慢性鼻窦炎诊断和治疗指南》（2018版）[3]中视觉模拟量表（visual analogue scale, VAS）、鼻腔鼻窦结局测试20（sino-nasal outcome test-20，SNOT-20）[4]、T&T 嗅觉识别测试、鼻内镜下Lund-Kennedy 评分[5]、鼻窦CT Lund-Mackay 评分表[6]的主客观疗效评定标准对患者术前、术后12 周的病情进行评分。

采用VAS 进行评估，0 分表示无不适，10 分表示生活质量受到严重影响，并将病情分为：轻度0～3 分；中度＞3～7 分；重度＞7～10 分。

应用中山大学耳鼻咽喉科学研究所研制的SNOT-20 量表的汉化版，其中有20 个条目，每个条目的评分范围为（0～3 分），分值越高，说明该种症状对患者的生活形成困扰的程度越大，总分0～60 分。

T&T 嗅觉识别测试用5 种嗅素，各分8 个浓度，每个浓度对应1 个分数（－2，－1，0，1，2，3，4，5。分数越高，浓度越高，其中0 分为正常嗅觉的阈值浓度）行嗅觉识别的评估，分级标准为：0～1.0 分为1 级（嗅觉正常），1.1～2.5 分为2 级(嗅觉轻度减退)，2.6～4.0 分 为3 级（嗅觉中度减退），4.1～5.5 分为4 级（嗅觉重度减退），＞5.5 分为5 级（嗅觉完全丧失）。

鼻内镜下Lund-Kennedy 评分是根据鼻内镜下是否存在息肉、水肿、鼻漏、瘢痕和结痂将鼻腔黏膜形态进行量化评估。表现分为5 类，并且分左、右侧分析。0 分无、1 分轻度、2 分严重。每侧0～10 分，总分0～20 分。

鼻窦CT Lund-Mackay 评分对两侧上颌窦、前组筛窦、后组筛窦、额窦、蝶窦及鼻道窦口复合体的病变范围行量化评估。评分具体标准为：①鼻窦:0=无异常，1=部分浑浊，2=全部浑独；②窦口鼻道复合体:0=无阻塞，2=阻塞，每侧评分为0～12 分，双侧最高为24 分。

4 统计学方法

本研究结果采用SPSS 26.0 软件对数据进行统计学分析，VAS 评分，SNOT-20，T&T 嗅觉识别测试，L-K 评分，L-M 评分分别以均数±标准差（±s），两组在治疗前后，按照评分数据分布成正态分布的前提下，采用配对样本的t 检验，比较两组在术前、术后的差异。

结果

通过对实验数据整理和分析后得知，两组术后12 周的各项评分均低于术前，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后12 周治疗组的各项评分均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），具体结果见下表。

表1 两组患者术前和冲洗后评分情况比较（±s）

表1 两组患者术前和冲洗后评分情况比较（±s）

组别例数VAS 评分术前冲洗后P P T&T术前冲洗后3.78±0.643.07±0.56 P SNOT-20术前冲洗后19.86±10.0114.33±8.90对照组257.83±0.555.56±0.660.000治疗组257.72±0.562.70±0.580.00020.28±9.609.23±8.990.0003.85±0.772.11±0.370.000 χ20.70016.2750.1512.0150.34911.295 P 0.2430.0000.8800.0490.7280.0000.0000.044组别例数L-K 评分术前冲洗后P P 0.010治疗组258.88±2.324.67±1.120.00013.17±6.796.65±1.230.000 χ20.86510.0510.4649.874 P 0.3910.0000.6440.000对照组259.35±1.418.15±1.320.003 L-M 评分术前冲洗后12.33±5.989.16±0.32

讨论

FESS 术后鼻腔鼻窦黏膜上皮化、黏液纤毛传输系统功能尚未完全恢复，鼻腔鼻窦内尚存留真菌碎片、分泌物、痂皮、血凝块、生物膜等，若未能及时进行清理，则容易造成黏膜水肿、窦口堵塞、肉芽组织形成等情况，这是导致FBS 术后复发的主要原因，同时，手术对于炎症因素介导的作用过程并不能明显干预，单纯手术治疗FBS 效果并不理想，术后炎症迁徙不愈或复发等问题仍然存在。因此，FESS 术后行鼻窦冲洗具有必要性，鼻窦冲洗已成为治疗FBS 的常用辅助方法，其可有效降低黏膜水肿，减少炎性因子，清除局部的炎症负载，改善黏膜纤毛功能，避免病情复发[7]。

1999 年，Ponikau 等[8]通过一种新的真菌培养方法发现96%的慢性鼻-鼻窦炎（chronic rhinosinusitis, CRS）患者鼻分泌物中真菌培养呈阳性。亦有研究证实真菌普遍存在于CRS 患者鼻腔鼻窦及正常个体[9]。Ponikau 和Shin 等[10，11]表明对普遍存在的真菌的免疫应答可能在大多数CRS 的发病机制中发挥了作用，而不仅仅是真菌性鼻-鼻窦炎（fungal rhinosinu- sitis, FRS）患者，因此，他们提出了真菌假说：真菌诱导的免疫调节可加剧鼻窦炎性病变并引起大多数CRS。基于这一假说，AmB 已被用于治疗CRS[12]。FBS 是最常见的非侵袭性真菌性鼻窦炎，致病菌多为曲霉菌，临床症状缺乏特异性，少数患者没有任何症状，FBS 多为单侧、单窦发病，且多为单侧上颌窦发病[13]。其治疗原则是彻底清除鼻窦内全部真菌团块，并保证术后长期充分的引流通道，一旦考虑为FB 均推荐手术治疗，即使无任何临床症状，FESS 是FBS 的首选治疗术式[14]。Deutsch 和Singh 等[15，16]认为FBS 为非侵袭性，均不推荐全身抗真菌药物治疗，但局部抗真菌药液冲洗可作为其术后治疗选项之一，而国内王刚等[17]认为，应用AmB冲洗术腔利于抑制遗留在窦腔内的真菌生长繁殖，可达到术腔黏膜的快速恢复并降低复发率的效果。

不同的研究中，AmB 在给药方式、药物浓度和给药剂量方面不尽相同，Wang 等[18]在对包括5 项随机对照研究的Meta 分析表明，不同浓度的AmB 可用于FRS 的治疗。但目前仍缺乏AmB 鼻窦冲洗临床改善的有效浓度的直接证据，Jiang 等[19]在一项随机对照研究中使用浓度为100μg/ml 的AmB（日剂量为20mg）行FESS 术后鼻窦冲洗，发现治疗组与对照组疗效差异无统计学意义（P＞0.05），结论显示浓度为100μg/ml 的AmB 鼻窦冲洗对真菌无杀灭作用。而Hofmann 和Lupa 等[20，21]建议使用较高浓度的AmB。但二者均认为较高浓度AmB 是否提高治疗效果尚不确定。而Shirazi 等[22]研究表明，使用浓度为200μg/ml 和300μg/ml 的AmB 行鼻窦冲洗分别在术后5 周和6 周时显示真菌被抑制生长，且浓度为300μg/ml 的AmB 对FRS 更为有效，但该作者认为较高浓度的AmB 其潜在风险是干扰鼻腔鼻窦黏液纤毛功能。现有研究表明FESS 术后AmB 行鼻窦冲洗其有效浓度尚未达成共识。

在本研究中，采用浓度为200μg/ml 的AmB 行FESS 术后鼻窦冲洗，文中表格列出了当前研究结果，治疗组各项评分均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），使用浓度200μg/ml 的AmB 行鼻窦冲洗可显著改善患者病情，具有良好的治疗效果，究其原因分析如下：①使用200μg/ml 的AmB 浓度适中，既可避免因浓度低，窦腔内药物浓度低而达不到治疗效果，又可避免因药物浓度过高破坏鼻腔鼻窦黏液纤毛传输系统功能，进而影响术腔清洁、黏膜转归。②采用鼻窦冲洗的给药方式，不仅使AmB 引发真菌细胞的代谢，使其出现紊乱状态，破坏其细胞结构，降低真菌生物功能性，在术腔内直接发挥抗真菌作用，同时可避免静脉给药带来的肾毒性和输液不良反应，提高用药安全性[2]，还能够湿化鼻腔，提高鼻黏膜纤毛清除率，达到抗菌的目的，提高机体免疫功能和治疗效果。③AmB 作用机制在于其结合敏感真菌细胞膜上的甾醇，形成二聚体，增加真菌细胞膜的通透性，导致细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等重要物质外漏，从而扰乱真菌细胞的正常代谢并破坏细胞内结构，从而发挥抗真菌的作用[2]。④AmB 具有较高的抗菌活性及水溶性，局部杀菌作用良好，尤其对曲霉菌、念珠菌及隐球菌作用良好，而曲霉菌属正是FBS 最常见的病原菌，同时还可有效清除鼻腔内积血、血痂等，减少炎性反应[23]。

综上所述，FESS 术后200μg/ml AmB 行鼻窦冲洗可作为FBS 有效治疗方案。但本次研究还存在诸多不足，如本研究仅是一项单中心回顾性对比研究，样本量小，随访期较短，安全性及复发情况的评估尚缺乏证据，尚需扩大样本量，更长的随访期和更为客观的评价标准以证实这一结论。