幽门螺旋杆菌与声带白斑及喉癌关系的研究进展

刘雨 强笔

喉癌（laryngeal cancer, LC）是我国目前发病率和死亡率较高的头颈部恶性肿瘤之一，绝大多数为喉鳞状细胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC），其发病率近年来有明显增高的趋势[1，2]。与其他头颈部肿瘤相比，LSCC 发病部位深在，发病初期缺乏特异性的临床表现，浸润性强且易发生淋巴结转移，严重影响患者的发音、呼吸、吞咽等正常生理功能，预后较差。声带白斑是最常见的喉癌前病变，其癌变率约为6%～7%，尽早检测出喉部癌前病变，延缓甚至阻止其恶变进程是当前预防喉鳞状细胞癌最有效的方法[3]。近年来一些临床研究[4-6]表明定植于咽喉部黏膜的幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori, HP）可能是罹患咽喉部疾病的致病因素，甚至是促使其恶变的致癌因素。本文就现阶段HP 与声带白斑、喉癌的研究进展进行总结，并讨论其可能的致病机制。

1 HP 与上呼吸道疾病

澳大利亚的Warren 和Marshall 两位医生首次发现HP，指出其感染可能会引起慢性胃炎和消化性溃疡。越来越多的研究也证实：HP 感染与上消化道疾病包括慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等的发生密切相关[7]，世界卫生组织国际癌症研究中心已经将HP 列为I类致癌因子[8]。据流行病学研究，世界上约50%的人口有HP 感染史[9]，HP 不仅与胃肠道疾病密切相关，而且还定植于上呼吸道，包括鼻腔鼻窦、鼻咽、口咽、喉咽等部位[10]，进而引起一些耳鼻咽喉科常见疾病。Siupsinskiene 等[11]用组织化学和快速尿素酶实验检测45 例鼻息肉患者和30 例鼻中隔偏曲患者的鼻黏膜，HP 阳性率分别为28.9%和3.3%，推测HP 可定植于鼻黏膜，其感染可能导致鼻息肉的发生。Saki 等[12]采用聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）检测了56 例慢性中耳炎患者的活组织标本，其中34 例患者（60.7%）的标本HP 阳性，表明HP 在中耳炎的发展中起到促进作用。Farhadi等[13]用血清学和PCR 检测53 例儿童腺样体标本中HP 感染情况，推测HP 在腺样体增生中起作用。相关研究[14]表明：扁桃体炎患者的扁桃体组织中HP感染率显著高于对照组，证实HP 感染与慢性扁桃体炎关系密切。Zhou J 等[15]利用Meta 分析进一步证实HP 感染可导致喉癌、下咽癌等头颈部肿瘤。虽然HP 与上呼吸道疾病之间的相关性尚无定论，但是HP 在上呼吸道的存在越来越被人们所接受[10]。

2 HP 感染与声带白斑

声带白斑（vocal-fold leukoplakia）表现为声带黏膜不易擦去的、非感染因素引起的白色斑块或斑片状改变。声带白斑的病理分型差异较大，其病理组织学分型决定其恶性转变的风险，对预后的判断有重要的参考价值，因此备受临床医生及患者的关注[16，17]。声带白斑的致病因素及发病机制尚没有完全清楚，其中吸烟、饮酒是比较明确的重要发病因素，其他可能的危险因素包括咽喉反流（laryngopharyngeal reflux, LPR）、滥用声音、基因改变和微生物感染等[18，19]。

Ozyurt 等[20]用PCR 检测了29 例喉部疾病（LSCC、声带小结、声带息肉、喉乳头状瘤等）患者的黏膜，发现17 例（58.%）患者喉部HP 阳性，认为HP 存在于咽喉黏膜。Fellmann 等[21]指出，在来自喉部、咽部和口腔的组织中38%发现了HP，这些组织可能是这种细菌的另外一个宿主。Chen M 等[4]对51 例声带白斑、35 例声带息肉患者采用巢式聚合酶链反应（nested polymerase chain reaction, nPCR）方法检测HP，阳性率分别为37.3%、14.3%,研究结果表明：HP感染可发生在喉部，可能是导致声带白斑的致病因子，这是首次对HP 感染与声带白斑的关系进行研究。Chen M 等[6]研究发现：在32.9 个月的中位随访期间，HP 阳性组的16 例声带白斑患者中8 例出现复发，4 例发生癌变；HP 阴性组的25 例声带白斑患者中5 例出现复发，未发现癌变。上述研究证实了HP 感染可能是导致声带白斑及其复发的致病因素，甚至是导致其恶变的致癌因素。

3 HP 感染与喉癌

当前已经开展的研究表明，多方面的因素促进了LSCC 的发生发展，包括吸烟、饮酒、环境因素、基因易感因素、胃食道咽喉反流、微生物感染等[22，23]，其中HP 与喉癌的发生发展相关性研究也成为全球医学界探讨的热点之一。

Siupsinskiene 等[24]报道，HP 可在声带息肉、喉炎、声带结节、喉癌患者喉部定植。埃及的一项研究中，Barakat 等[25]用PCR 检测了49 例喉癌和15 例声带息肉患者的HP 尿素酶A 亚基（urease A subunit,ureA）和细胞毒素相关基因A（cytotoxin-associated gene A, cagA），癌组织标本中HP 的阳性率（65%）明显高于良性息肉标本（20%），显示HP 定植于喉癌患者的肿瘤组织中，可能是喉癌发生的重要危险因素。王奎荣等[26]对71 例LSCC 患者和53 例良性病变患者，采用PCR 法检测两组组织中HP 表达情况，检测结果显示：LSCC 与良性病变患者中HP 阳性表达率分别为71.83%（51/71）、26.42（14/53），进一步证实了HP 感染可能是LSCC 的致癌因素。Zhou 等[15]利用Meta 分析、Siupsinskiene 等[24]用病理对照研究均得出HP 可能是喉癌的独立危险因子的结论。由此可以推测HP 感染不仅可以引起消化道肿瘤，还可能增加罹患喉部肿瘤的风险。

4 HP 感染导致声带白斑、喉癌的可能机制及相关基因

喉上皮起源于前肠腹壁的呼吸憩室，胚胎发育与胃黏膜相同均来自内胚层细胞[27]。目前有学者认为HP 可产生多种酶类及代谢产物, 诱发局部炎症,对喉黏膜造成破坏、损伤而使各种危险因素（烟酒、咽喉反流物等）更易促进黏膜上皮的癌变[6，28，29]。

杨艳青等[30]研究显示：HP 阳性组中喉癌、喉癌前病变、喉单纯性增生性病变中环氧化酶-2（COX-2）蛋白表达的阳性率分别为83.3%、57.6%、31.2%，均高于HP 阴性组，且呈递减趋势，说明COX-2 在喉癌早期阶段就开始表达。HP 感染激活了某些生长因子和细胞因子,诱导COX-2 过表达，进而促使细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进新生血管形成，导致喉癌的发生。

脆性组氨酸三联体（fragile histidine triad, FHIT）是新发现的抑癌基因，主要通过阻止细胞生长信号的传导通路，引起细胞凋亡，进而抑制肿瘤生长[31]。王奎荣等[26]研究发现：HP 阳性的LSCC 患者病变组织中及细胞株中FHIT 的表达均下调，推测HP 可影响喉癌组织中及细胞株中FHIT 的表达，从而介导喉癌发生部分环节。HP 感染主要作用于喉癌的起始过程，发挥类似于“起始因子”的作用。当前HP 感染导致喉癌发病机制的研究甚少，尚需进一步研究探索。

综上所述，定植于咽喉黏膜的HP 不仅是罹患咽喉部疾病的致病因素，还可增加罹患喉部肿瘤的风险。近年来，HP 感染在喉癌中致癌机理的研究取得了一些进展，但关于这一问题的进一步研究仍需要更大量的样本、更有力有效评估方法。相信随着对HP 感染在喉癌致病机理深入研究，将有助于我们对喉癌的病因学有一个更全面、更深刻的认识，并为喉癌的防治提供新的理论依据、思路和策略。