咽喉反流性疾病在儿童的诊断与治疗

2022-11-23张军梅沈蓓

中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志 2022年1期

张军梅沈蓓

咽喉反流性疾病（laryngopharyngeal reflux disease,LPRD）是指受多种因素的影响，气体或液体形式的胃和十二指肠内容物反流在咽喉、鼻腔、气管及肺等部位，并引起一系列的症状与体征[1]。大量临床数据显示，LPRD 是导致许多呼吸道症状的主要病因[2]。儿童处于发育阶段，消化道功能发育尚不成熟，一旦发生LPRD，临床多表现为咽异物感、咳嗽、发声障碍等无特异性的症状，加之儿童无法准确表述症状，因而儿童LPRD 诊治难度较高：一方面，诊断LPRD 的手段较多，多通道腔内阻抗-pH 监测、软性纤维鼻咽喉镜、窄带成像、人工智能计算机辅助系统等，但各自存在优点和局限性，因而临床误诊误治的情况也较多；另一方面，尽管国内于2015 年对LPRD 制定了《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识》，但在诊断方面未对儿童这个特殊群体进行相关描述，临床也没有针对儿童群体的LPRD 提出过共识或指南性文件。总结和综述近年来儿童LPRD诊断和治疗的文献报道，有助于为儿童LPRD 临床诊治提供参考。

1 LPRD 发病率

因儿童处于发育阶段，器官发育相对不成熟，尤其消化道功能远不及成年人，因此更容易发生LPRD。目前未见儿童LPRD 大样本量的流行病学调查报告，确切患病率尚不清楚。研究显示，大约超过18%的儿童发生过不同程度的LPRD，随年龄增高，发病率有降低趋势。

2 发病机制

LPRD 的发病机制目前尚不明确，大量学者认为LPRD 可能由胃酸和胃蛋白酶刺激造成炎症反应。

2.1 直接损伤机制

食管上括约肌(upper esophageal sphincter,UES)是人体主要的抗反流屏障，位于咽部和食管交界处，由下咽缩肌及其远侧的食管环行肌组成的压力调节系统，即吞咽时，UES 处于开放状态，压力降低，食物通过或静息状态，UES 处于静止压力或强直收缩状态。正常的UES 可阻止食物反流至咽喉，但当UES 功能异常时，胃食管内容物可喷射反流进入口鼻腔，从而造成对咽喉、气管、鼻窦以及中耳等部位的损伤，尤其是声门下黏膜，较食管黏膜薄弱，会受到更严重的损伤[2]。胃蛋白酶在酸性环境（pH＜4.0）会对咽喉产生非常大的影响，致使E-钙黏蛋白、热休克蛋白、碳酸酐酶等物质的含量减少[3]，导致黏膜受损，且LPRD 临床症状的严重程度与反流物或痰液中的胃蛋白酶水平密切相关。

2.2 迷走神经反射机制

上段食管受到反流的胃或十二指肠内容物的刺激后，会通过迷走神经传递信息，因支气管与食管的胚胎起源大体一致，在迷走神经反射的作用下，支气管收缩的同时会导致黏液的分泌物增多，从而出现咳嗽，即使是少量、短时间的反流物刺激也可出现咳嗽症状。反流物同时还可直接引起支气管收缩，重复的咳嗽可导致喉黏膜损伤，加重LPRD炎症反应，导致病情延绵不断。除了通过迷走神经传递信息，反流物刺激性咳嗽还可因咽部刺激促进炎症介质大量释放、食管下段咳嗽感受器受到刺激、消化道受破坏等途径而导致[4]。

2.3 胃内气体对呼吸道的损伤

生理状态下，胃内气体主要集中发生在餐后，多为进餐时吞咽的气体，同时消化道食物滞留发酵也可产生气体。当有异搏点在胃壁肌肉中产生时，胃部的活动量会随之增大，一方面，胃内容物和胃蛋白酶原在呼吸道中的含量会随之增加，食管受到刺激通过反射弧收缩支气管，另一方面，裹挟着大量酸性颗粒的气体进入气道，也可导致气道痉挛，进而损伤呼吸道，这也是部分儿童发生LPRD 临床表现多为气道症状，而消化道症状相对不明显的原因。这也与中医对咽喉反流的理论一致：中医认为夫咽喉者，生于肺胃之气也；咽喉反流的病位上至咽喉，下达脾胃，发生与中虚气逆、气郁痰湿及胃气上升等有关[5]，临床常采用理气、利咽和宽胸功效的橘红、瓜蒌等进行治疗[6]。

2.4 气道敏感性增高

由于炎症较长期的存在，气道上皮容易受到损伤，造成气道重构，致使咳嗽感受器暴露，气道敏感性提高，在环境的刺激下，内源性蛋白水平上调，引发咳嗽，另外一方面迷走神经经炎症信息刺激可传递到脑干孤束核的二级神经元，背侧组在内的咳嗽网络与下源信息整合，形成咳嗽模式，咳嗽发生则显著加重儿童发生LPRD。

3 诊断

3.1 临床表现

儿童LPRD 的临床表现与年龄相关。婴儿LPRD 常表现为喘鸣、持续咳嗽、呼吸暂停、呛奶等气道症状和进食困难，长时间的酸性暴露使声门上组织受损，黏膜水肿和炎症使吸气性阻塞症状进一步加重，喉部吞咽以及感觉的敏感程度会随之被削弱，这也是婴儿猝死的主要病因[2]。较大的LPRD 患儿，可出现反复清嗓、咳嗽，声音嘶哑，不明原因的喉痛、咽部异物感、清嗓子、睡眠障碍等，其中前3种症状发生率较高，与成年患者的症状一致。但患儿出现上述症状时，还需与胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）鉴别，其他咽喉部疾病如扁桃体肥大也可以引起类似的症状，甚至组织中也可检测出胃蛋白酶，并非LPRD 特有。采用软性纤维鼻咽喉镜检查还可见较明显的气道体征，如喉室消失、气管鹅卵石样黏膜及声带小结等，与LPRD的慢性炎症相关。由此可见，LPRD 的临床表现呈较低的特异性及年龄相关性，因而单纯从症状诊断LPRD 并不可靠。

3.2 客观检查

3.2.1 反流症状指数评分量表（reflux symptom index,RSI）和反流体征评分量表（reflux finding score,RFS）

RSI 是9 项症状评估问卷[7]，RFS 是基于纤维喉镜检查的8 项体征的严重程度量表[8]。RSI 和RFS广泛应用于成人LPRD 诊断，但在儿童群体尚未得到循证医学的验证。已有研究显示，患儿采用RSI 或RFS 诊断LPRD 的效能偏低，如将2 个评分量表联合诊断LPRD 的特异性相对提高，但准确率和敏感度仍较低，如Wang G 等[9]收集了141 例确诊为LPRD的患儿，分别以RSI 联合RFS 进行诊断的敏感性、特异性，阳性和阴性预测值分别为15.9%、86.3%、50.4%和54%。虽然RSI 和RFS 两个量表中的各项指标缺乏特异性，也没有对儿童LPRD 的特点进行单独分类，但两者联用在儿童LPRD 辅助诊断仍具有一定的价值。

3.2.224h 动态pH 测定法

24h 动态pH 监测是经鼻放置在食管中的测量探头在24h 的测量时间内记录近端和远端pH 值变化，例如当喉软化症存在时因气道阻塞产生腹腔负压，致使胃酸反流进入喉部，pH 值发生明显变化。尽管该法作为一种较为客观的诊断手段，但在诊断小儿LPRD 仍存在争议。原因在于其准确性仍需商榷：①该法存在侵入性，患儿需要禁食，检查也很耗时，尤其不适用于低龄儿童，一般难以配合检查，同时探头深度也难以确认，缺乏客观性的判断，容易造成假阳性；②该法不适用于气态以及弱酸性的反流诊断，一定程度地限制了该法的临床应用。

3.2.3 腔内阻抗测量

腔内阻抗测量结合24h pH 测量是当今检测儿童LPRD 的金标准[10]，其诊断机制在于反流发作时回流的液体由于其离子含量较高而具有良好的导电性，而气态回流则不具有良好的导电性，电阻抗增加。与24h 动态pH 监测类似，该法的缺陷是侵入性操作，影响了该法在儿科人群中的应用。

3.2.4 DX-pH 检测系统(Dx-pH)

Dx-pH 是美国一家技术公司于2010 年推出的检测设备，在监测过程中，需要将电极探头，从鼻腔伸入到咽喉位置，可检测咽喉气体与液体反流事件[11]，探头插入位置表浅并可视，可操作性较强，无明显不适感，可用于婴幼儿，灵敏度较高。但目前Dx-pH 尚缺乏儿童LPRD 的诊断标准。

3.2.5 内镜检查

经典白光内镜检查镜可清晰地显示儿童LPRD的一些病理特征。通常用于肿瘤学的窄带成像（narrow band imaging, NBI）技术可以清晰地显示黏膜的微血管状态及细微变化。通过NBI 内镜的评估可以识别那些不包括在RFS 量表中具有儿童特点的咽喉反流的其他体征[12]，特别是下咽黏膜的鹅卵石状表现、扁桃体隐窝和腺样体表面的炎症、声门下和气管黏膜的充血和血管化，在儿童LPRD 诊断评估中具有较大潜力。咽喉部受损黏膜的电子喉镜图像在灰度分布及纹理特征上存在明显差异。利用人工智能（artificial Intelligence, AI）技术分类算法对电子喉镜图像进行分类，准确率可高达98.01%[13]，基于此可对异常图像早期进行识别，为儿童LPRD的精准医疗提供了前景。

3.2.6 生化检查

出现LPRD 反流症状时，胃蛋白酶和胃酸是出现在咽喉处的主要反流成分。作为一种新的无创诊断技术，在24h 不同时间分别对气道黏膜或分泌物中胃蛋白酶的进行免疫组化分析可用于评估LPRD的严重程度。唾液胃蛋白酶检测对于最活跃的胃蛋白酶3b 有特异性，胃蛋白酶3b 可造成组织损伤。胃蛋白酶测量与酸和非酸反流程度密切相关[14]：其活性在pH=2.0 是最佳的，在pH 升高至7.0 时仍存在活性，可继续引起黏膜组织病变[15]。胃蛋白酶检测的精准度较高，在对儿童是否患有LPRD 进行诊断时发挥着至关重要的作用[16]。

吴慕坤等[17]在比较胃蛋白酶、RSI 及RFS 量表三者诊断LPRD 效能时，结果显示三者的诊断一致率为74.55%。但也有学者在健康人群中也检测出了胃蛋白酶[18]，故胃蛋白酶也存在假阳性率较高的问题。

3.3 质子泵抑制剂诊断性治疗（proton pump inhibitor diagnostic treatment, PPIDT）

对出现高度疑似LPRD 症状的患儿，当pH 阻抗等监测难以进行时，若RSI＞13 分和(或)RFS＞7分，在作出膳食、生活方式等改变无显著效果后可进行试验性药物治疗[19]。治疗前需做好评估，应联合儿内消化科医师除外幽门狭窄、食道裂孔疝等先天畸形。有关儿童的药物治疗没有统一的标准。鉴于非酸性和混合反流发生率同样较高[20]，所以在治疗过程中需要采用海藻酸钠以及质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）双重治疗这种方式。

4 治疗

现阶段，在对患儿LPRD 进行治疗时，尚未制定出指南及未研发出特效药物，在临床方面通常采用的是GERD 的治疗方式，即保守和手术治疗。

4.1 保守治疗

食物的特性与LPRD 的发生密切相关，如低蛋白高脂饮食因需较长时间的胃消化，因而易引起反流发作，尤其是酸性和某些富含氨基酸的食物会导致酸性回流。再如酒精、香料、咖啡、茶、果汁、油炸等高脂高糖饮食会造成食道括约肌松弛[21]。因此儿童摄食在确保合理的营养结构的基础上，尽可能避免大量地单一性食物摄入。规避食物过敏源，更换配方奶粉，喂食米糊时增加米糊稠厚程度，降低婴幼儿呕吐发生的概率，从而提高睡眠质量。建立健康的饮食和生活习惯，就足以应对大多数轻度至中度的LPRD，如为了防止婴儿出现腹压增高的情况，尽量避免哭闹的情况[22]；少食多餐，禁止睡前2～3h有进食活动。

4.2 药物治疗

只有在使用所有保守措施后LPRD 症状仍未改善的情况下，才应对受影响的儿童进行药物治疗。

4.2.1 质子泵抑制剂治疗（PPI）

采用PPI 在对胃壁细胞H+-K+-ATP 酶的活性进行抑制时，胃蛋白酶的活性会随之被削弱，胃酸分泌物的含量会随之降低，避免对黏膜的直接损伤，恢复抗反流屏障功能。PPI 是LPRD 患儿抗酸治疗的有效首选药物。其在成人LPRD 中的有效性已得到证实。作为典型的PPI，奥美拉唑安全有效，餐前15～30min 服用，建议的治疗时间至少为6～12周。儿童对PPI 的耐受性较好，可选用微粒制剂，便于肠道吸收。但长时间服用PPI 容易出现腹泻、头疼、便秘等副作用，并应逐渐减量，避免突然停药后出现酸过度分泌的反弹现象。

4.2.2 胃肠动力药

乙酰胆在力学药物的作用下胃的活力会随之增强。胃复安、多潘立酮等是现阶段改善胃肠动力比较常用的药物，然而在对儿童LPRD 症状进行治疗时，采用胃肠动力药是否可行还有待探究。锥体外系症状可能是这类药物的一个可怕的副作用，只有在≥2 岁的患者中才被批准使用。

4.2.3 海藻酸盐

褐藻中提取的海藻酸盐可与胃酸反应，形成凝胶状物质，包裹胃内容物，从而防止胃内容物回流到食道。因具有起效快，成本低，并可减少气体回流等优点[23]，海藻酸盐也可应用于婴幼儿。

4.2.4 H2-受体拮抗剂

由于抑酸效果弱，H2受体拮抗剂通常不适合作为儿童LPRD 的一线首选用药，停药时也有反弹现象，可用于PPI 减量时使用。在德国，雷尼替丁用于≥2 岁的儿童，在治疗反流性食管炎时效果比较显著，推荐剂量为4～10mg·kg/d[2]，但该法还处于行政审批期间，尚未上市使用。