生物可吸收支架与药物洗脱支架治疗冠状动脉小血管病变的比较研究

王烨萍，王月琴，刘文彬

(福建医科大学公共卫生学院 卫生管理学系，福建 福州 350122)

冠心病(coronary artery disease)，是指由于冠状动脉的狭窄或阻塞，造成血液供应不足而引起的心肌缺血缺氧或者是器质性病变。冠心病已经成为严重危害我国人群健康的疾病，并且其发病有年轻化的趋势。根据冠状动脉直径的大小，冠状动脉病变可分为小血管病变和非小血管病变[1]。其中，小血管病变是指由定量冠状动脉造影参照血管内径小于3 mm或2.5 mm的病变。研究显示有将近一半的冠状动脉介入治疗病变为小血管病变，多数位于血管中远段，有时血管近段迂曲病变或成角较大，介入治疗困难，支架术后容易发生晚期管腔丢失[2]。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为目前国际上冠心病的主要治疗方法[3-4]。

PCI应用药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)可抑制内膜增生，使术后再狭窄率等并发症明显减少，可显著改善冠状动脉介入治疗患者的远期预后[5-9]，但由于其本身的骨架结构在冠状动脉血管内长期存在，可能引发某些问题或不良后果，如后期支架贴壁不良、支架纵向压缩、后期支架血栓形成、支架断裂及血管生理结构和功能恢复困难等[10-11]。针对DES使用后出现的这些问题，迫切需要有新型支架出现，以保障冠状动脉小血管病变在临床上能得到更安全、有效的治疗。

心脏支架经历过多次跨越式发展，在经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)、裸金属支架(bare metal stent，BMS)、DES 3次技术改进之后，生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffolds，BVS)因其独特的技术优势和良好的临床应用前景被誉为介入心脏病学的第4次变革[12-13]。BVS是由可吸收材料制成的支架，在植入患者体内后的4～6个月内为病变部位的血管壁提供支撑，随着病变部位血管功能的逐步重建与自我修复，其逐渐被降解吸收，即解除对血管的束缚，恢复血管的生理特性，不再像DES一样长期存在于血管腔中，为冠状动脉小血管病变患者提供了一种崭新的介入治疗选择[14-15]。目前BVS治疗冠状动脉病变的安全性及有效性已被初步证实，但BVS的安全性与有效性是否优于DES仍无定论，还需开展相应研究进行验证。作者通过检索最新的临床研究数据进行Meta分析，对BVS和DES治疗冠状动脉小血管病变进行比较研究，从而更客观全面地反映BVS与DES在治疗冠状动脉小血管病变应用中的安全性与有效性，为进一步合理应用心脏支架治疗冠心病提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索数据库中国知网(CNKI)、万方、PubMed。时间跨度检索设定为2009-01至2020-03。中文检索词包括冠心病、经皮冠状动脉介入术、药物洗脱支架、生物可吸收支架、随机对照研究；英文检索词包括coronary artery disease(CAD)、bioresorbable scaffold、drug-eluting stent、absorb、bioresorbable vascular scaffold(BVS)、randomized controlled trial。同时溯源参考文献作为补充。以PubMed为例，其具体的检索策略见图1。

图1 PubMed检索策略Fig 1 PubMed search strategy

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究类型：国内外对比BVS与DES的随机对照试验。(2)研究对象：①研究对象为明确诊断的冠状动脉支架内再狭窄(ISR)的患者，主要是有稳定型心绞痛或急性冠状动脉综合征病史，并且在参考血管直径(RVD)介于2.25～4.00 mm之间的血管中至少有1个直径狭窄≥50%的病变，适合支架植入，然后使用定量冠状动脉造影来确定 RVD，仅在RVD≤ 2.75 mm的病变中接受支架植入的患者被归类为接受过冠状动脉小血管病变治疗[16]；②PCI治疗中置入DES或BVS；③研究类型为临床随机对照试验。(3)干预措施：治疗组采用BVS治疗，对照组采用DES治疗。(4)结局指标：①有效性指标主要包括心血管不良事件发生率(major adverse cardiovascular events)和靶病变血运重建率(target lesion revascularization rate)；②安全性指标：支架内血栓形成率(stent thrombosis rate)、全因死亡率(all-cause mortality)、心源性死亡率(cardiogenic mortality)。

1.2.2 排除标准 (1)研究主要针对冠状动脉非小血管病变的患者；(2)纳入急性心肌梗死患者的研究；(3)患有严重的心力衰竭、肾功能不全、自身免疫病和其他严重疾病患者；(4)不能接受双联抗血小板治疗患者；(5)重复报道、质量较低或者无可用数据(未报道具体数据或数据无法提取)的文献；(6)不包含待评价的临床结果指标；(7)缺乏对照组。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

由2名研究员独立检索文献提取资料并且进行交叉比对，当遇到意见有冲突时应该加入第三方或者二者讨论决定。无法获得全文的尽量与原作者联系予以补充。提取资料主要包括：(1)纳入研究的基本情况和研究对象基线特征及其干预的措施。(2)主要的结局指标资料。采用Jadad量表(1～3分为低质量，4～7分为高质量)评估所有纳入的随机对照试验的质量，包括随机对照序列产生情况、分配隐藏情况、是否盲法、失访情况这4个方面。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，效应分析统计量词用比值比(OR)和95%可置信区间(CI)。所有研究间的异质性采用χ2检验分析并且结合I2分析异质性的大小，以P值和I2值来表示检验结果，P<0.05为差异有统计学意义。如果各研究间无统计学异质性或者同质性较好时(P>0.1,I2<50%)，采用固定效应模型分析；如果各研究间存在异质性时(P<0.1,I2>50%)，排除明显的临床异质性及方法学异质性后，单纯的统计学异质性则采用随机效应模式分析，明显的临床异质性则采用亚组分析或敏感性分析等方法。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初检文献189篇，经过文献筛选，最终纳入9篇符合纳入排除标准的文献[5,17-24]，文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选的流程图及结果Fig 2 Flow chart and results of literature screening

2.2 纳入研究的基线特征与文献质量评价结果

各研究的患者基线情况见表1。文献质量评价结果见表2，其中高质量研究有8篇文献，低质量研究有1篇。排除低质量文献后最终选入8篇文献。在选入的8篇文献中5个研究采用了随机序列，2个研究有进行恰当的分配隐藏，3个研究有实施恰当的盲法，8个研究均未失访。

表1 纳入研究基线情况Tab 1 Baseline status of included studies

表2 纳入研究的质量评价Tab 2 Quality evaluation of the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 两组心血管不良事件的比较 有5个研究[5,18-19,21,23]比较了BVS和DES置入后随访期内心血管不良事件发生率，各研究间无统计学的异质性(P=0.79,I2=0%)，故采用固定效应模型。结果表明：两组的心血管不良事件发生率差异虽有统计学意义，但处在统计学意义的边缘，需要更多后续分析进行验证[OR=1.23,95%CI(1.00,1.52),P=0.05]。见图3。

图3 BVS和DES心血管不良事件的比较Fig 3 Comparison of adverse cardiovascular events between BVS and DES

2.3.2 两组靶病变血运重建的比较 有8个研究[5,18-24]对BVS和DES置入后随访期内靶病变血运重建率进行了比较，各研究间无统计学的异质性(P=0.30,I2=17%)，故采用固定效应模型。结果表明：DES组靶病变血运重建率低于BVS组，差异有统计学意义[OR=1.38,95%CI(1.09,1.74),P=0.007]。见图4。

图4 BVS和DES靶病变血运重建率的比较Fig 4 Comparison of BVS and DES target lesion revascularization rate

2.3.3 两组心源性死亡率的比较 有5个研究[5,18-20,24]比较了BVS和DES置入后随访期内心源性死亡，各研究间无统计学的异质性(P=0.35,I2=10%)，故采用固定效应模型。结果表明：BVS组与DES组的心源性死亡率差异无统计学意义[OR=1.04,95%CI(0.59,1.83),P=0.90]。见图5。

图5 BVS和DES心源性死亡率的比较Fig 5 Comparison of cardiogenic mortality between BVS and DES

2.3.4 两组支架内血栓形成率的比较 有5个研究[5,18-19,21,24]比较了BVS和DES置入后随访期内支架内血栓形成，各研究间无统计学的异质性(P=0.27,I2=22%)，故采用固定效应模型。结果表明：BVS组与DES组的支架内血栓形成率差异无统计学意义[OR=1.45,95%CI(0.85,2.47),P=0.17]。见图6。

图6 BVS和DES支架内血栓形成率的比较Fig 6 Comparison of stent thrombosis rate in BVS and DES

2.3.5 两组全因死亡率的比较 有6个研究[5,18-21,24]比较了BVS和DES置入后随访期内全因死亡率，各研究间无统计学的异质性(P=0.62,I2=0%)，故采用固定效应模型。结果表明：BVS组与DES组的全因死亡率差异无统计学意义[OR=0.67,95%CI(0.44,1.04),P=0.07]。见图7。

图7 BVS和DES全因死亡率的比较Fig 7 Comparison of all-cause mortality between BVS and DES

2.4 敏感性分析与发表偏倚

所有研究临床结局均不存在统计学异质性(P>0.1,I2<50%)，因此采用固定效应模型。敏感性分析中删除任意研究并未对总体结局产生统计学上的影响。

3 讨 论

BVS作为PCI的第4次革命，被认为在冠心病患者介入治疗中的安全性和有效性都不劣于DES[25]。小血管介入术后再狭窄是由于支架超出血管的损伤程度、损伤部位不完全覆盖、边缘夹层支架内血栓等所致。DES在降低再狭窄的基础上也损伤了血管再内皮化，可能会引发晚期再狭窄，并且DES释放的药物会引起靶血管的超敏反应，而产生的炎症因子和损伤的血管内膜会激活血小板，增加血小板聚集的风险，从而加剧支架内晚期血栓形成的风险[26-27]。而BVS被推荐治疗再狭窄可起到扩张血管的作用，并且可以提供更持久的血管内支撑力和药物释放，同时其携带的抗增殖药物可有效抑制新生内膜增生，在血管重塑后支架消失没有残留物[28]，其降解过程可以减少支架长度对支架内血栓形成的影响，也避免了支架内部结构的长期暴露[29]，达到血管“功能性修复”的目的[14]，必要时可二次置入支架。除了以上优点外，BVS置入后对血管结构和生理功能的影响相对DES会较小，这主要是因为BVS采用的骨架材料具有较好的弹性，能够更好地与血管壁相贴合，减少后期支架贴壁不良的发生、血管的弯曲率和角度的改变[29]。此外，有一些研究[27,30]发现，BVS置入后会形成纤维膜覆盖在血管壁表面不稳定的斑块上，或者BVS可以将这些容易破裂的不稳定斑块转变为稳定的粥样硬化斑块，并能通过BVS的降解过程缓解慢性炎症反应，从而有效地降低支架置入后靶病变血运重建的风险。同时也有另外一种研究结果，国际上关于BVS和DES的随机对照研究AbsorbⅡ、AbsorbⅢ、Absorb China、Absorb Japan试验结果显示，与DES相比，支架置入1年后的BVS复发或加重心绞痛的发生率较低[26]，但两者在靶病变血运重建发生率和患者相关的复合终点的发生率差异无统计学意义[31]，认为BVS和DES在治疗冠状动脉小血管病变上的安全性和有效性是没有差别的。

本研究中BVS组和DES组尽管在有效性指标心血管不良事件发生率的差异有处在边缘的统计学意义、靶病变血运重建率的差异有统计学意义，但是在安全性指标心源性死亡率、全因死亡率、支架内血栓形成率上差异均无统计学意义，因此，不能认为BVS在安全性和有效性上优于DES。结合纳入研究的基线特征与文献质量评价结果，本研究结果不同的原因可能是各研究间纳入的患者基线特征之间存在差别，例如各研究观察终点的定义不完全一致，不同医生判断患者是否需要接受靶病变血运重建的标准不一致，像血运重建可以是临床症状再发，也可能是造影结果。BVS目前在置入体内时需要更大的压力和血管充分扩张力，并辅助血管内超声技术和光学相干断层成像等影像学技术来排查支架贴壁不良[29]，重叠段过长、尺寸不符等问题有可能给一些急性冠状动脉疾病患者带来心肌缺血危险，由此可见手术操作不当引起早期支架内发生血栓的可能性较大。同时，目前BVS的原材料和制作工艺是受限的，主要体现在支架尺寸和支架厚度达不到临床使用需要的理想状态。由于BVS的尺寸限制，使其扩张力不足，应用范围受到限制；BVS的厚度相对于DES更厚，导致支架内流通性较差，将支架置入血管的难度也较大，当冠状动脉患者伴有较多且严重的血管病变时，较厚的支架会增加支架内血栓形成和支架内再狭窄的风险[29]。上述限制性因素的存在，在一定程度上可能影响BVS的治疗效果。Applegate等[32]的研究也表明，侧支堵塞是导致PCI围手术期心肌梗死的重要原因之一，尤其是发生在植入厚度大的支架时；而当血管植入厚度小的支架后可实现再内皮化[33]，能有效预防再狭窄发生和早期ST。所以，BVS从骨架材料和置入技术上与传统支架有很大不同，在术前要根据患者自身情况及手术过程中血管病变情况选择BVS还是DES，不可直接套用普通支架的手术操作方法。另外支架的厚度、材料、洗脱药物的种类都会影响到支架的有效性。由于小血管直径较小，轻度的内膜增生就会引起管腔内狭窄。DES治疗小血管病变时就存在较高的再狭窄率、晚期管腔丢失、破坏血管的几何结构运动功能等问题。目前BVS的设计改良工作正在进行中，如何在减少支架丝厚度的同时提高支架的性能将是BVS的研究热点。

本研究也存在如下局限性：(1)非大规模的随机对照临床试验无法得到每位患者的信息，因此可能存在试验条件和纳入患者的异质性。(2)本分析对照组所涉及的支架种类繁多，包括Everolimus、CoCr、EESO-SES、Xience Prime等国产及进口支架，各支架之间存在差异，这些可能会影响到远期的安全性及有效性。(3)纳入随访的时间不统一，缺乏支架吸收后的随访数据，需要更多的关于两种不同支架的研究结果进行补充，研究结论适用范围存在争议。(4)Meta分析的结果有效性与纳入文献的质量密切相关，本研究中文献质量存在差异，分析结果的可靠程度可能受到一定影响。

综上所述，虽然BVS具有避免DES缺陷的优点，但其在临床上应用的时间尚短，而且目前还缺少具有说服力的临床证据，其优越性、安全性和有效性还需要更多大规模、多中心、适用的病人类型、最佳的置入方式以及长期的随机对照试验研究来进一步证实[29]。与此同时，BVS仍需要经过大幅的改进和研究以不断提升其性能和安全性，未来更薄、更具支撑力的BVS才有可能取代传统DES，成为介入治疗领域的主流。另外，作为一种新型的血管支架装置，BVS以其独特的设计理念、广泛的适用性和巨大的临床应用潜力，将会成为小血管病变研究领域中的一个新的研究课题[34]。