低磷酸酯酶症口腔表征的研究进展

谢永婷 黄睿洁 邹静

口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院儿童口腔科 成都 610041

低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP）是一种常染色体隐性或显性遗传疾病，由于碱性磷酸酶基因突变导致体内其编码的组织非特异性碱性磷酸酶（tissue non-specific alkaline phosphatase，TNSALP）活性丧失或降低[1]，引起无机焦磷酸盐（inorganic pyrophosphate，PPi）在细胞外累积而导致骨骼和牙齿等硬组织矿化异常，临床表现为呼吸衰竭、佝偻病、病理性骨折、骨骼畸形、慢性疼痛和牙齿脱落等症状[2]。

HPP的临床表现具有很大的变异性，轻者可仅有轻微的牙齿表现，严重者可危及生命。有文献[3-4]报道，部分患者在儿童时期仅出现乳牙过早脱落而无其他任何症状从而被诊断为牙型HPP；但随着年龄的增加，患者逐渐出现了骨骼相关症状又被诊断为儿童型HPP。因此HPP早期的正确诊断对于疾病的治疗和预后预测有着重要作用，对于上述患者如果能够在早期进行正确诊断，采用酶替代疗法等措施进行早期干预，就能一定程度上控制该患者骨骼的相关临床症状的出现，从而提高其生存与生活质量。相关研究[3-7]表明，牙齿过早脱落是大部分HPP患者的首发症状或者唯一临床表现。本文就HPP的分类、相关临床表现、诊断以及鉴别诊断的研究进展方面作一综述，旨在为临床口腔医生早期发现、早期诊断和早期治疗HPP提供参考。

1 低磷酸酯酶症的分类和相关临床表现

HPP的临床表现的多样性与其发病机制中的基因突变类型、遗传机制和发病年龄均有关系[8-9]。临床上根据HPP的发病年龄和严重程度将其分为：围产型、婴幼儿型、儿童型、成人型以及牙型HPP。随着产前超声检查技术的进步，人们逐渐认识到一种良性的围产型HPP，其在子宫内或出生时表现为骨骼畸形，与围产型相比其症状更轻且具有显著的自发性改善。因此，有学者[10-11]倾向于将HPP进一步分为围产期致死型、良性围产型、婴幼儿型、儿童型、成人型和牙型HPP。围产期致死型和婴儿型发病时间早，患病率约为1/300 000至1/100 000[2,12-14]，儿童型、成人型以及牙型的发病时间较晚并且患病率要高得多，估计在欧洲人群中为1/6 370[12]，但部分患者因症状轻而未发现，故估计其患病率应更高。围产期致死型和婴儿型在出生后6个月内就会出现明显的临床症状，表现为严重的骨骼矿化不良。因此，口腔医生除了多学科会诊外很难单独接诊到这类患者，本文重点叙述关于儿童型、成人型和牙型这3种容易由口腔医生首诊的疾病类型的相关临床表现。

1.1 儿童型低磷酸酯酶症

儿童型HPP是指在出生后6个月到成年前出现骨骼和口腔症状而被诊断，是具有最大临床可变性的疾病形式。由于HPP传统分类方法具有一定的局限性，有学者进一步将儿童型HPP分为轻度和重度2种，2种分型的判断主要通过患儿的干骺端透射影像程度。他们还统计2种类型患儿的诊断年龄、过早脱落牙齿数目、身高、体重等参数采用线性回归模型创建了“儿童型HPP严重程度评分”。重度儿童型HPP患儿比轻度患儿骨骼矿化程度更低，过早脱落的牙齿数目更多，并且2组患儿的身高和体重具有明显差异[15]。几乎在所有的儿童型HPP患儿中都可以观察到乳牙的过早脱落，部分患儿可能会出现身材矮小、生长迟缓。由于骨骼的矿化障碍，还常常可以观察到患儿骨骼畸形引起的步态蹒跚，反复出现明显的非特异性肢体疼痛。

1.2 成人型低磷酸酯酶症

成人型HPP通常在中年出现骨骼症状而被确诊，其主诉大多是关于肌肉骨骼方面，例如下肢的骨痛，骨折等[16]。如果详细询问其病史，患者常有乳牙和（或）恒牙过早脱落病史。最典型的临床症状是足部疼痛，该表现与跖骨应力性骨折有关，同时常伴有骨折愈合延迟。

1.3 牙型低磷酸酯酶症

牙型HPP是最常见也是最不严重的一种形式，实验室检查只有轻微的血清TNSALP活性降低。该类患者仅出现口腔相关的临床症状，而无任何骨骼及其他临床表现[17]。最常见的口腔症状是乳牙和恒牙（通常是切牙）过早脱落但无牙根吸收。受影响的牙齿可能表现为牙根牙骨质形成或发育不良，牙本质钙化不规则、髓室和根管扩大[18]。因此，当口腔医生接诊到任何有无法解释的乳牙和（或）恒牙过早脱落病史的患者都应进行进一步的血液生化检查以确认患儿是否存在HPP的相应生化指标改变。

2 低磷酸酯酶症的牙齿表现

所有类型的HPP都有牙齿的相关表现，包括牙齿过早脱落、牙齿结构异常、牙齿颜色异常以及咬合关系异常等，其严重程度与TNSALP的缺乏程度成正相关[8]。

牙齿过早脱落是该疾病最常见的临床表现，在没有牙龈炎的情况下，牙齿会逐渐松动至最后完全脱落，但其牙根完整，未见明显的牙根内外吸收。TNSALP缺乏导致无细胞牙骨质的形成障碍，牙周膜纤维无法锚定在无细胞牙骨质上将牙齿固定于牙槽窝，这是牙齿过早脱落的主要原因[18-21]。另一常见的口腔表现是牙槽骨高度的降低，其原因可能一方面是骨质的矿化不良，另一方面是当牙周膜纤维无法锚定在无细胞牙骨质上时，牙槽骨缺乏牙齿的功能性刺激而退化[7]。

牙齿结构异常主要表现为牙根牙骨质形成或发育不良，牙本质钙化不规则、小球根状冠、颈部狭窄等[22]，拍摄口腔X线片时可以观察到牙根短小，牙髓腔特别大而牙本质厚度降低。牙釉质的发育不全在口腔临床检查中常表现为牙齿颜色的异常，呈白垩色斑点状或棕黄色。因为釉质发育不全可增加患者的患龋风险，该类患者往往口腔内存在多颗龋齿[23]。

咬合关系异常多见于非牙型HPP，可表现为开牙合、上下牙弓形态不匹配、牙列拥挤等，推测其主要原因可能是上、下颌骨的矿化障碍所致[3]。

3 低磷酸酯酶症的诊断

HPP的诊断主要依赖于病史的采集、详细的临床检查、生化检测及影像学检查。随着科技的发展，基因检测等辅助检查手段也应用到HPP的诊断中。

3.1 病史和临床检查

病史询问时应关注患者有无乳牙和（或）恒牙过早脱落病史，牙齿过早脱落病史是疾病诊断的重要信号。家族史也能提供诊断信息，非致命的HPP本质上是一种显性遗传性疾病，因此询问兄弟姐妹、父母和其他近亲的疾病特征是很重要的[2]。临床检查时重点关注患儿的身高、体重和步态。口腔检查时应包括口腔卫生情况、牙齿松动度和牙周状况的评估，同时还应注意牙齿的萌出情况及有无牙齿形态及结构异常[4]。

3.2 生化检测

血清ALP和TNSALP活性降低，ALP底物即PPi、吡哆醇-5’-磷酸（pyridoxal-5’-phosphate，PLP），磷酸乙醇胺（phosphoethanolamine，PEA）水平升高是HPP的主要特征[2]。需要注意的是不能仅仅通过以上指标检测就做出诊断，因为血清ALP活性降低也可能出现在与骨骼无关的疾病中，如甲状腺功能减退、多发性骨髓瘤、重度贫血和维生素D中毒等。另外，血清中ALP活性会因年龄和性别的差异而有所不同。

3.3 影像学检查

影像学检查可观察是否存在HPP的相关骨骼表现，推荐拍摄正位和侧位包括双膝的2张X线片，侧位片最常用于寻找干骺端有无硬化的典型影像学特征，正位片可以有助于观察口腔中牙齿的影像学表现[2]。MRI可以发现儿童和成人早期骨骼结构变化或肌肉骨骼炎症迹象[24]。HPP患者的影像学检查还可见干骺端肿胀和磨损、生长板增宽、颅缝融合特征、放射状透明区或硬化区、或者严重的全身性骨量减少；在成人患者中有时可见跖骨应力性骨折、股骨假性骨折和软骨钙化[23]。口腔可观察到牙槽骨高度降低和矿化不足、牙根短小，牙髓腔特别大而牙本质厚度降低[25]。

3.4 基因检测

目前有许多关于该疾病基因型和表型相关性的研究。研究[26]显示，重型是常染色体隐性遗传，碱性磷酸酶基金的突变几乎完全抑制了TNSALP的活性。中型和轻型多为常染色体隐性或显性遗传，此类突变通常降低但不完全丧失酶的活性。通过对HPP患者的临床检查和基因检测发现杂合型突变患者常被诊断为牙型HPP，而其中具有复合杂合型突变的患者在成长过程中可能会转变为儿童型HPP。由此可见，基因分析不仅对疾病的明确诊断具有重要意义，而且可能有助于对预后的预测[3]。

4 低磷酸酯酶症与其他致牙齿过早脱落疾病的鉴别诊断

除HPP在儿童口腔中表现为牙齿过早脱落外，还有一些全身性疾病也可出现该临床症状，如掌跖角化-牙周破坏综合征（papillon-lefèvre syndrome，PLS）、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（langerhans cell histiocytosis，LCH）、白细胞黏附缺陷综合征（leukocyte adhesion deficiency，LAD）等。PLS 是一种由组织蛋白酶C （cathepsin C，CTSC）基因突变引起遗传性角化性疾病，以掌跖角化病和进展迅速的严重牙周炎为特征[27-28]。LCH是一组以朗格汉斯细胞克隆性增生造成的一种罕见的疾病，口腔颌面部是其常发生部位[29]。LAD绝大多数属于LAD1（leukocyte adhesion deficiency type 1，LAD1），是由CD18基因突变造成白细胞功能异常的疾病。患者在出生后不久就反复出现威胁生命的细菌感染、脓液形成和伤口愈合障碍[30]。HPP和PLS、LCH、LAD1的主要鉴别方法见表1。

表1 HPP和PLS，LCH，LAD1的主要鉴别方法Tab 1 Main identification methods of HPP with PLS,LCH,LAD1

5 低磷酸酯酶症的治疗

目前，酶替代疗法是改善HPP骨骼矿化的唯一治疗方法。研究[31]表明，围产期致死型患儿在出生后开始进行酶替代治疗20 d后可观察到胸骨矿化的改善和存活率的增加。

口腔医生在HPP的诊断和多学科治疗中有至关重要的作用。当口腔医生接诊到低磷酸酯酶症的患者时，应建议其至综合性医院检查是否存在相关的骨骼疾病，进一步进行生化检测，确诊后对患者进行终生的口腔综合管理。口腔综合管理的重点应该是维持口腔健康卫生和预防口腔病变的进一步发展。预防是以预防牙周疾病为导向，包括龈上洁治、龈下刮治、根面平整，必要时可进行牙周手术，尽量减少吸烟等牙周病危险因素。针对因牙釉质和本质发育不全易患龋的患儿，应及时进行龋病治疗防止疾病进一步发展，推荐使用金属预成冠修复乳牙。对于过度松动的乳牙或恒牙应拔除，并酌情行间隙保持，若因牙齿过早脱落而致患儿牙列不齐、咀嚼系统持续的形态和功能改变，可以行可摘式功能性间隙保持器维持乳牙列或混合牙列的缺牙间隙以及恢复患儿咀嚼功能[32]。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。