丁苯酞联合巴曲酶治疗进展性急性脑梗死患者效果及作用机制

高文勇 艾艳萍 李姣 吴琼莹

急性脑梗死是一种常见的神经系统疾病，主要是指供应脑部血液的动脉出现粥样硬化或形成血栓,导致管腔狭窄甚至闭塞,进而引起局灶性急性脑供血不足的疾病，其致死率和致残率非常高，严重危害患者生命[1-3]。若急性脑梗死患者在发病数小时或数天内仍进行性加重，则可发展为进展性急性脑梗死[4]，其可导致神经功能严重缺失，且病情进展可持续>6 d，患者的病死率更高[5-7]。进展性脑梗死患者可占所有脑梗死患者的16%～46%，传统的治疗方式多采用抗凝血药物，其中丁苯酞有较强的抗脑缺血作用，可抑制脑梗死后脑细胞凋亡，并能保护血管及神经细胞功能，治疗效果较好[8,9]。巴曲酶是一种降纤药物，可抑制血栓形成和分解血纤维蛋白原，对改善患者的预后具有重要的作用[10]。为进一步探讨巴曲酶对进展性急性脑梗死患者的应用价值，本研究对我院进展性急性脑梗死患者分别采用丁苯酞+巴曲酶治疗的效果以及各种监测指标进行了分析评价，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月至2019年5月我院收治的进展性急性脑梗死患者120例，采用随机数字表分为联合组和对照组，每组60例。诊断标准：急性脑梗死患者的诊断参考1996年全国第四节脑血管病学术会议制定的诊断标准。联合组中男36例，女24例；年龄50～75岁，平均年龄(64.0±6.8)岁；梗死病灶大小(33.5±6.1)ml；梗死部位分布：基底节区35例，脑叶18例，其他部位7例；合并疾病：高血压34例，糖尿病13例，冠心病9例；吸烟22例，饮酒19例；中途转院2例。对照组中男38例，女22例；年龄48～79岁，平均年龄(62.9±9.0)岁；梗死病灶大小(33.1±5.4)ml；梗死部位分布：基底节区39例，脑叶15例，其他部位6例；合并疾病：高血压30例，糖尿病10例，冠心病4例；吸烟18例，饮酒21例；中途转院退出3例。2组患者年龄、性别比等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)患者入院后经CT、MRI等检查确诊脑梗死部位及病灶大小；(2)起病后24 h内入院接受治疗；(3)患者入院时格拉斯哥昏迷评分>7分；(4)本研究方案经医学伦理委员会批准后实施，治疗前与患者家属签署知情同意书。 排除标准：(1)颅内动脉瘤破裂出血、高血压脑出血；(2)颅内肿瘤；(3)精神病史、阿尔茨海默疾病病史；(4)颅脑外伤病史。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法:所有患者给予常规基础对症治疗，包括调节血糖、维持水电解质平衡等，并给予常规抗血小板药物、他汀类药物、活血化瘀药物等。对照组患者在基础治疗的同时给予静脉注射丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司)100 ml，2次/d，连用14 d。联合组患者在基础治疗的基础上给予丁苯酞联合巴曲酶治疗，丁苯酞的用量及方法同对照组，巴曲酶首次剂量为10 BU，随后剂量为隔日5 BU，静脉滴注，共治疗3次，巴曲酶治疗期间应停用抗血小板药物。

1.3.2 判断标准：比较2组干预前后神经功能缺损评分(NIHSS)、缺血低灌注区面积、血浆纤维蛋白原(Fib)、血小板聚集率、血浆粘度、血清脑源性神经生长因子(BDNF)、S100B蛋白、胱抑素C(Cys-C)的变化。所有患者分别于治疗前和治疗后抽取静脉血液5 ml，并分作2份，一份直接采用血流动力学监护系统(美国ANALOGIC 公司)测定血流动力学指标，包括Fib、血小板聚集率和血浆黏度，另一份经3 000 r/min离心5 min，取上清液后采用ELISA 法测定BDNF、S100B蛋白、Cys-C水平，BDNF、S100B及Cys-C试剂盒均购于上海拜力生物科技有限公司，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 神经功能缺损评分 采用美国国立卫生院神经功能缺损量表(NIHSS)进行测定；NIHSS：主要从患者的意识水平、凝视、面瘫、视野、上下肢运动、共济失调等方面进行评估，患者的总分越高神经功能缺损状况越严重。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后缺血低灌注区面积比较 治疗前，联合组和对照组缺血低灌注区面积差异无统计学意义(P>0.05)；联合组治疗后缺血低灌注区面积低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后缺血低灌注区面积比较

表1 2组患者治疗前后缺血低灌注区面积比较

组别治疗前治疗7 d后联合组(n=58)3 281.6±481.61 775.3±280.5对照组(n=57)3 331.4±502.41 982.8±310.8t值-0.543 -3.760P值0.588 0.000

2.2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较 治疗前，联合组和对照组NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；联合组治疗后NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后NIHSS评分比较 分,

2.3 2组患者治疗前后血清BDNF、S100B蛋白、Cys-C比较 治疗前，联合组和对照组血清BDNF、S100B蛋白、Cys-C差异无统计学意义(P>0.05)；联合组治疗后血清S100B蛋白、Cys-C低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 2组患者治疗前后Fib、血小板聚集率、血浆粘度比较 治疗前，联合组和对照组Fib、血小板聚集率、血浆粘度测定值差异无统计学意义(P>0.05)；联合组治疗后Fib、血小板聚集率、血浆粘度测定值低于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 2组患者治疗前后血清BDNF、S100B蛋白、Cys-C比较

表4 2组患者Fib、血小板聚集率、血浆粘度测定值比较

3 讨论

进展性脑梗死发病后，局限性脑缺血、神经功能缺失症状逐渐进展，呈阶梯式加重，可持续6 h至数天[11,12]。脑梗死多在动脉硬化基础上发生，血小板是动脉粥样硬化的始动因素和血栓形成的核心环节，动脉粥样硬化斑块破裂后暴露了内皮下胶原组织，在炎性细胞的趋化下，以及在细胞因子的作用下，血小板粘附在破裂处，活化并释放血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶等，使血小板聚集，与凝血瀑布的终产物纤维蛋白交联，形成血栓，最终使动脉管腔狭窄。狭窄的血管腔又使血流减速甚至停滞，进一步加重管腔狭窄，甚至闭塞，最终导致梗死逐渐扩大[13,14]。临床表现为神经功能渐进性恶化。

进展性脑梗死的病情重、死亡率高，临床上一般采用抗血小板药物或手术进行治疗，其中丁苯酞是常用的药物之一。丁苯酞(n-Butylphthalide,NBP)，化学名为3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，又称芹菜甲素，属简单苯酞类，是我国自主研究和开发出的用于治疗缺血性脑卒中的药物[15,16]。丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，能明显缩小局部脑缺血的梗死面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。但也有研究表明，脑梗死的发生和发展与血浆纤维蛋白原有着密切的关系[15]，而通过降纤治疗可明显改善患者的预后[17]。

巴曲酶又名凝血酶样酶、去纤维蛋白酶，是由矛头蛇蛇毒提取制得，具有降低血粘度、分解血纤维蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用，适用于对急性缺血性脑血管疾病、突发性耳聋等病症的治疗[18,19]。研究表明，迅速恢复脑血流并尽可能减少缺血面积是治疗脑梗死的关键所在[16-18]。本研究通过对进展性脑梗死患者使用丁苯酞联合巴曲酶治疗发现，患者治疗后的缺血低灌注区面积明显降低，且远低于单独使用丁苯酞治疗的水平，提示丁苯酞联合巴曲酶治疗进展性脑梗死的效果更好。同时发现，联合组在治疗后的Fib、血小板聚集率、血浆粘度测定值明显低于对照组，提示丁苯酞联合巴曲酶可有效改善患者的血液动力学参数，进而提高治疗效果，其原因可能是丁苯酞的抗脑缺血作用能明显缩小患者局部脑缺血的梗死面积，而巴曲酶可降低血粘度，并能抑制红细胞凝集，降低血管阻力，使溶栓作用快速，缺血部位功能恢复，治疗效果更好。

脑梗死常常会导致部分神经元细胞功能缺失，进而导致患者神经功能下降，而患者神经功能评分与预后不良有着密切关系。本研究发现，联合组患者治疗后NIHSS评分明显低于对照组(P<0.05)，提示联合组患者采用丁苯酞联合巴曲酶治疗后对神经功能的改善效果更明显，其原因可能是丁苯酞在改善大脑缺血的同时还能保护神经细胞，而巴曲酶具有改善微循环等作用，缺血部位功能恢复更快，可进一步改善患者的神经功能。

研究表明，脑梗死的发生和发展与多种因子有密切的关系，其中BDNF、S100B蛋白、Cys-C在这一过程中均发挥重要作用[20]。BDNF是在脑内合成的一种蛋白质，具有防止神经元受损伤死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化等生物效应，而且也是成熟的中枢及周围神经系统的神经元维持生存及正常生理功能所必需。S100B 蛋白是神经胶质细胞标记蛋白之一，当脑组织发生缺氧缺血时会导致组织中S100B 蛋白进入外周血中，导致血清中S100B 水平升高。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂蛋白质中的一种，在体内以恒定速度产生，并存在于各种体液之中，尤以脑脊液居多，而脑组织损伤会导致血清中胱抑素C明显增高。本研究发现，联合组患者在治疗后血清S100B蛋白、Cys-C均低于对照组，提示丁苯酞联合巴曲酶治疗可明显进展性患者的血清S100B蛋白、Cys-C，进而改善脑梗死患者预后。

本研究通过观察丁苯酞+巴曲酶治疗进展性脑梗死患时NIHSS、缺血低灌注区面积、Fib、血小板聚集率、血浆粘度、BDNF、S100B蛋白、胱抑素C的变化，得出丁苯酞+巴曲酶治疗可明显改善溶栓指标及患者神经功能，进而提高患者预后效果。当然，本研究尚有不足，如样本数量少、随访时间短，在今后研究中需加以改进。

综上所述，丁苯酞联合巴曲酶治疗进展性急性脑梗死患者有利于尽快改善脑缺血灌注水平、改善纤溶及血浆粘度水平，有助于早期患者神经功能的恢复。