冠脉内应用重组人尿激酶原联合硝普钠在急性心肌梗死患者介入术中的疗效观察

王德良 索蒲霞 王新华 裴建行 贾涵铄 张苗苗 马光

近年来，我国急性心肌梗死(segment elevation myocardial infarction)的发生率和病死率持续增加[1]。再灌注治疗是目前临床对急性心肌梗死主要治疗方法，通过再通闭塞的冠状动脉，使缺血的心肌得以恢复灌注，改善机体血流动力学状态，恢复心脏血液供应，从而减少死亡的发生。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是临床上最为常见的再灌注治疗措施[2,3]。然而，由于植入支架会造成对血管内壁的损伤，导致原有的斑块进一步破裂、脱落，且支架植入激活了凝血系统。因此，PCI术中可能出现冠状动脉微血栓、微循环功能障碍等一系列不可避免的并发症，引起冠状动脉“无复流”、“慢血流”现象的发生，对患者手术效果及术后造成严重的影响[4,5]。目前重组人尿激酶原(recombinant human prourokinase for injection，rh-proUK)能有效预防急性心肌梗死患者PCI术中及术后发生“无复流”、“慢血流”，在临床应用上具有较好的疗效[6]。rh-proUK主要的作用部位为血栓的纤维蛋白，使纤维蛋白溶解，其部分溶解物质可导致rh-proUK发生级联放大反应，使之具有更强的活性及溶栓作用[7]。本研究观察rh-proUK、rh-proUK+硝普钠对改善急性心肌梗死患者PCI术的应用疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取保定市第二中心医院在2018年4月至2019年4月诊断为急性心肌梗死并拟行PCI术的患者88例，其中男46例，女42例；年龄36～75岁，平均(62.75±9.12)岁。随机分为在梗死相关动脉(infarct related artery，IRA)靶病变远端给予10 mg rh-proUK的给药组(A组,n=42)以及在IRA远端给予的rh-proUK 10 mg+硝普钠100～400 μg给药组(B组,n=46)；其中A组、B组采用的靶向灌注导管均为刺破球囊[Boston Scientific，型号Maverick，规格：2.0 mm×15 mm]。2组年龄、性别比、吸烟史及冠心病主要危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、家族史)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较 例(%)

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：符合中华医学会心血管病学分会制定的相关诊断标准[8]；症状出现时间<12 h。

1.2.2 排除标准：主动脉夹层、严重肝肾功能不全、近期有活动性内出血、药物过敏或有禁忌者等。

1.3 方法 对所有患者进行吸氧、心电监护，并予以急性心肌梗死等常规治疗。随即行PCI术，常规经皮穿刺桡动脉、肱动脉或股动脉，行冠脉造影，确定IRA病变部位。将引导导丝穿过IRA到达靶病变远端，并且将靶向灌注导管沿着导丝送至距靶病变闭塞处约2 cm 处。A组将稀释至10 ml的rh-proUK(天士力生物医药股份有限公司)10 mg、rh-proUK 10 mg+硝普钠(华润双鹤药业股份有限公司)100～400 μg分别通过靶向灌注导管在3 min内注入A组和B组患者中，2组患者均选择直接支架植入或球囊扩张后支架植入，随即完成PCI治疗。

1.4 观察指标 (1)PCI术后冠脉造影，采用心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis myocardialinfarction，TIMI)分级和心肌灌注(TIMI myocardial perfusion grading，TMPG)分级为评价指标[9,10]。(2)通过心电图检查计算ST段回落指数(ST-segment elevation resolution，STR)>50%比例。观察磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)的峰值时间。(3)术前及术后7 d，通过超声心动图检查左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)：左心室收缩末期内径(LVDs)。记录术后1个月内复发心绞痛、心肌梗死、恶性心律失常、心力衰竭、死亡等主要心血管不良事件(MACE)发生率和出血情况。

2 结果

2.1 2组PCI术后血流恢复情况比较 PCI术后，B组的TIMI分级、TMBG分级均优于A组，差异均有统计学意义(u值分别为2.0591、2.3455，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血流恢复情况比较 例(%)

2.2 2组心功能改善情况比较 2组LVEF均高于术前，差异均有统计学意义(P<0.05)；术后7 d，B组LVEF高于A组，LVEDD、LVDs均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者心功能改善情况比较

2.3 2组心电图及心肌坏死标志物比较 PCI术后， B组的STR>50%比例高于A组，CK-MB、cTnI的峰值时间均较A组提前，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者心电图及心肌坏死标志物比较

2.4 MACE发生率及出血事件比较 PCI术后1月内，2组中，A组出现复发心绞痛2例，心律失常1例，心力衰竭2例，总发生率为11.9%；B组出现复发心绞痛1例，恶性心律失常1例，心力衰竭2例，总发生率为8.7%；2组MACE发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组中，仅有少部分患者出现穿刺部位出血、皮肤瘀斑等，均无内出血和脑出血等严重出血事件。见表5。

表5 2组MACE发生率及出血事件比较 例

3 讨论

1型心肌梗死主要是由于冠脉内不稳定的斑块破裂、冠状动脉阻塞导致的心肌缺血、坏死引起的。急性心肌便死患者的典型症状为压榨性胸痛，伴出汗、恐惧或濒死感等。约半数以上的急性心肌梗死患者，在起病前1～2 d或1～2周有前驱症状，最常见的是原有的心绞痛加重，发作时间延长，或对硝酸甘油效果变差；或继往无心绞痛者，突然出现长时间心绞痛。常见的心肌梗死症状为突然发作剧烈而持久的胸骨后或心前区压榨性疼痛，休息和含服硝酸甘油不能缓解，常伴有烦躁不安、出汗、恐惧或濒死感。心律失常患者前壁心肌梗死易发生室性心律失常，下壁心肌梗死易发生心率减慢、房室传导阻滞。辅助检查包括血清心肌坏死标志物水平上升及心电图中ST段的抬高等，该病发病迅速，患者在短时间内出现心肌损伤甚至死亡等情况，造成严重的影响[11,12]。为了改善患者的心功能及生命安全，需尽快进行再灌注治疗，疏通闭塞血管，恢复心肌再灌注。溶栓治疗、血栓抽吸以及心导管系统等是目前主要的再灌注治疗方法[13]。其中，PCI术是最为高效、安全的再灌注治疗手段。但PCI术中有微循环发生障碍的倾向，引起“无复流”、“慢血流”，影响术后血流的恢复以及心功能情况[14]。因此，怎样采取有效的措施从而预防“无复流”、“慢血流”现象的发生已成为PCI术研究的关键问题。

无复流现象(no-reflow)或慢血流(slow re-flow)是指PCI时心外膜大冠状动脉血管已解除狭窄，但远端前向血流丧失(TIMI 0～1级，无复流)或明显减慢(TIMI 2级，慢血流)导致心肌细胞灌注不能维持的一种现象，与患者的临床情况、冠状动脉病变特点和介入操作有关。临床试验提示每年PCI术后无复流和慢血流的发生率为5%～25%[6]，而无复流或慢血流会导致左室重构(室壁瘤、心脏破裂)、恶性心律失常、心功能下降、心源性休克、主要心血管不良事件、晚期重复住院率、病死率增加，因此，正确认识无复流和慢血流的发生机制及防治策略至关重要。

无复流或慢血流的发病机制主要包括(1)临床因素 无复流的个体临床因素主要取决于个体的易患性，个体易患性可以是遗传的，具有先天性，也可以是与遗传以外的后天因素造成的。后天因素中的高血糖与PCI术中微循环再灌注损伤相关，高胆固醇血症动物模型可以通过增加内皮细胞的氧化应激加重再灌注损伤。(2)远端栓塞：远端栓塞可以在6%～15%的急性心肌梗死患者冠状动脉造影中发现[7]。在溶栓治疗或行球囊扩张术后死亡患者中约有81%于尸检中发现微循环组织中存在大量血栓物质和动脉粥样硬化碎屑[9,10]。国外一项采用冠状动脉多普勒血流检查的研究表明，远端栓塞现象于PPCI术后几乎均存在[10]。(3)缺血再灌注性损伤：心肌缺血后的再灌注诱导氧化应激与损伤的内皮血管扩张。长时间的心肌缺血在大量腺苷与次黄嘌呤核苷大量释放后导致ATP的缺乏，通过一系列的反应导致一氧化氮(NO)的含量与生物效应的降低进而引起内皮依赖性血管舒张的血管损伤，同时进一步导致微循环系统的小动脉阻力血管强烈收缩。通过血管内皮及血小板活性机制的相互影响，相互作用，共同导致了无复流现象。(4)坏死心肌水肿渗出压迫微细毛细血管。

研究发现，无复流现象易发生于急性心肌梗死行急诊介入治疗或溶栓治疗、 梗死后心绞痛、不稳定型心绞痛、心源性休克等[11]。近年来的研究还发现，冠脉内有大的富含脂质的斑块、高龄、高血糖、高胆固醇、代谢综合征的患者，有较高的无复流发生率[12]。梗死相关动脉再灌注期间发生无复流主要与缺血时间、缺血程 度和梗死面积及再灌注时间的长短有关。另外，严重狭窄、钙化、溃疡病变、长病变等易发生无复流现象。

针对急性心肌梗死，早期临床治疗是以尿激酶溶栓为主，该药属于非特异性溶栓剂，直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成为纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用，但临床疗效不甚理想，且出血风险较高。rh-proUK作为尿激酶的前体，主要作用部位为血栓的纤维蛋白，结合后使纤维蛋白部分溶解，暴露E-片段，经级联放大效应，激活纤溶酶原，从而达到溶栓作用[15,16]。如今，rh-proUK已成为新一代的溶栓药物，可有效减少急性心肌梗死患者PCI术中及术后“无复流”、“慢血流”的发生，是急性心肌梗死治疗上的关键药物。

硝普钠是一种硝基氢氰酸盐，直接作用于动静脉血管床的强扩张剂。该药对阻力和容量血管都有直接扩张作用，对后负荷的作用大于硝酸甘油，故可使患者的左室充盈压减低，心排血量增加。其作用机制与硝酸酯类相同，能使血管内皮细胞释放NO及激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP水平，扩张血管。冠脉远端应用，起到扩张远端冠脉血管，改善微循环，从而减少慢血流、无复流的发生。

本研究结果显示，冠脉内经靶向灌注导管在IRA靶病变远端给予rh-proUK+硝普钠，在术后血流恢复情况，心电图，心肌坏死标志物，心功能改善情况等均优于rh-proUK单独给药，且不增加MACE和出血事件发生率。可能原因是：经靶向灌注导管给药，可快速充盈冠脉远端，其产生的压强与流速的物理效应可对血栓的远端及微循环内的微血栓产生机械的高压冲击，具有一定的溶栓作用。同时，rh-proUK+硝普钠药物联合应用，可进一步有效恢复冠脉血流，减小“无复流”、“慢血流”的发生率，改善心肌灌注和心功能，同时不增加MACE和出血事件发生率，有助于急性心肌梗死患者预后。

综上所述，与经靶向灌注导管(刺破球囊)单纯rh-proUK给药相比较，经靶向灌注导管(刺破球囊)rh-proUK+硝普钠联合给药可进一步促进血流恢复，改善心肌再灌注，从而改善急性心肌梗死患者PCI术的溶栓效果及预后情况。但本研究样本量较少，观察时间较短，且为单中心研究，存在一定的局限性，有待在今后的研究中进一步丰富完善。