2021年美国风湿病学会/血管炎基金会抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎治疗指南

于小勇 编译

(陕西省中医医院，陕西 西安 710003)

1 概 述

抗中性粒细胞胞质抗体(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相关血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)包括肉芽肿性多血管炎(Granulomatosis with polyangiitis,GPA)、显微镜下多血管炎(Microscopic polyangiitis，MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。AAV影响中小血管，以多系统器官受累为特征。

GPA组织学特征为坏死性肉芽肿性炎症和血管炎。临床表现常见破坏性鼻窦病变、肺结节和寡免疫肾小球肾炎。GPA常与胞质ANCA和蛋白酶3(Proteinase 3，PR3)抗体有关。欧洲人发病率为(24～157)/100万，瑞典和英国发病率最高[1]。

MPA组织学特征为血管炎，无肉芽肿性炎症。临床表现常见迅速进展的寡免疫肾小球肾炎和肺泡出血。MPA常与核周ANCA和髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)抗体有关。在欧洲国家，MPA发病率为(0～66)/100万。而在日本，MPA发病率为86/100万[1-2]。

EGPA组织学特征为嗜酸性细胞组织浸润和血管炎。临床表现常见哮喘、周围嗜酸性粒细胞增多和周围神经病变。仅40%患者可以检测到ANCA。估计欧洲人EGPA总发病率为(2～38)/100万[1，3]。

在烷基化剂使用前，AAV患者生存很差(如GPA中位生存期不超过5个月)[4]。目前的治疗方案已逆转AAV不良预后，但治疗仍存在药物毒性的问题。最近有临床试验研究了生物和非生物免疫抑制剂治疗AAV的有效性和毒性。观察性研究也为AAV治疗策略提供了有价值的观点。因此，本指南旨在为GPA、MPA和EGPA的治疗和管理提供循证建议。该指南可能为全球相关领域提供AAV管理意见，但推荐/建议主要考虑美国治疗和诊断AAV的经验。

2 方 法

本指南遵循ACR指南制定过程(https://www.rheumatology.org/Practice-Quality/Clinical-Support/Clinical-Practice-Guidelines)，使用推荐分级评估、制定和评价(GRADE)方法评估证据质量并制定推荐[5-6]。ACR政策指导利益冲突和披露的管理(https://www.rheumatology.org/Practice-Quality/Clinical-Support/Clinical-Practice-Guidelines/Vasculitis)。补充附录1(关节炎管理与研究网站http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)详细描述了方法学。简单来说，文献回顾小组对具体临床人群、干预、比较和结果(PICO)的预定问题进行系统文献回顾。11例不同类型血管炎患者(4例GPA、1例MPA和2例EGPA)组成现场患者小组，由1名文献回顾小组(ABD)成员主持。患者小组审查证据报告(以及主持人的摘要和解释)，并提出患者的观点和偏好。投票小组由9名成人风湿病学家、5名儿童风湿病学家和2名患者组成，负责审查文献小组提供的证据摘要，并纳入患者小组的审议，最后制定、投票表决推荐。

投票小组是ACR和VF为制定7种系统性血管炎指南(推荐)而努力召集的多学科专家(和患者)，这些系统性血管炎包括巨细胞动脉炎、高安动脉炎、结节性多动脉炎、川崎综合征和本报告中的3种AAV。投票小组医生主要为风湿病专家。风湿病专家熟悉系统性血管炎且有经验，其他学科专家多数缺乏对系统性血管炎的全面认识(如肺科医生无中大血管炎经验)。文献回顾小组主席是肾脏病专家。投票小组的患者总结患者小组意见，患者小组由不同类型血管炎患者组成。任何一项推荐需投票小组达成≥70%的一致性意见。

3 如何解释指南

强推荐通常有中-高质量证据支持(如多项随机对照试验)。强推荐方案适用于所有(几乎所有)患者。仅小部分临床医生或患者不愿意遵循推荐策略。极少数情况强推荐可能基于非常低-低确定性证据。如干预为良性、低成本、无危害，且不干预的后果可能是灾难性的，则强烈推荐这种干预。如果非常确定干预导致危害更大，而获益的确定性非常低或低，则可能强烈建议反对干预[7]。

有条件的推荐通常证据质量较低，或良好和不良结局几乎平衡。有条件的推荐方案适用于大多数患者，但替代方案也合理。有条件的推荐始终应保证共同决策，指南也提供了选择其他方案的条件。

某些情况下，指南委员会发现一些特殊PICO问题的证据不支持分级推荐或不支持某种干预。但投票小组认为PICO问题可解决常见临床问题，因此有必要提供指南。针对这些情况，指南委员会提出了“未分级声明”，以反映投票小组的总体意见。

本循证指南委员尽可能采用最佳证据，并呈现给临床医生和读者[8]。某些情况下包括直接比较性干预措施的随机试验。GRADE系统将完全来自投票小组和患者小组成员经验评为“质量非常低”证据[6]。

每条推荐的PICO问题和GRADE证据表见补充附录2(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)。

4 结 果

文献回顾小组共审查729篇文章，解决47个PICO问题。EGPA证据报告共审查190篇文章，解决34个PICO问题。

4.1 GPA和MPA推荐和未分级声明 GPA和MPA是两种不同疾病，因此治疗策略也应有差异。指南将GPA和MPA许多推荐和未分级声明一起表述，是因为多数关键性试验同时纳入GPA和MPA并得出结果。因此，指南给出GPA和MPA推荐和未分级声明，以及仅用于GPA的推荐和未分级声明。所有GPA/MPA推荐均为有条件，部分原因是缺乏多项随机对照试验。推荐意见参考了完整的研究列表，见证据报告(补充附录2，http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)。AVV可影响多个器官系统，因此风湿病学家、肾脏病学家、肺病学家和耳鼻喉学家共同协作加强对GPA和MPA的管理。表1为推荐和未分级声明中术语的定义，包括严重和非严重性疾病以及诱导和维持缓解给药方案。表2为推荐和未分级声明及支持PICO问题、证据水平。图1为GPA和MPA管理的关键推荐。

表1 GPA、MPA和EGPA推荐和未分级声明术语定义

表2 GPA和MPA管理推荐或未分级声明

图1 GPA和MPA治疗主要推荐

4.1.1 活动性、严重性疾病诱导缓解

4.1.1.1 推荐：活动性、严重性GPA/MPA，有条件地推荐RTX而不是CTX诱导缓解。

RTX和CTX联合GCs均用于GPA和MPA诱导缓解。一项随机对照试验表明，RTX缓解诱导与CTX获益类似[9]。虽然目前CTX累积剂量低于既往方案，每个疗程毒性较小，但RTX仍为首选，因为RTX比CTX毒性更小。单疗程CTX也可能带来大量风险如中性粒细胞减少、膀胱损伤和不育症(很小，但年轻患者难以接受)。反复使用CTX，患者恶性肿瘤和不孕症风险增加。而RTX耐受性较好，患者也乐于接受。回顾性研究表明，两种成人RTX诱导缓解方案[每周375 mg/m2，持续4周(FDA批准给药计划)和1000 mg第1天和第15天]同样有效。两种方案选择应根据患者喜好和价值观。

不使用RTX或RTX治疗后疾病仍活动，可考虑CTX(剂量见表1)。某些类型的严重性疾病如急性肾衰竭(如血清肌酐>4.0 mg/dl)，是否应首选CTX仍有争议。CTX可静脉冲击或口服[10-11]。成年人两种选择应基于患者和医生偏好。儿童静脉注射CTX可能是首选——依从性更好和毒性更小。CTX联合RTX诱导缓解的数据有限[12]，其潜在的毒性仍然令人担忧。美国RTX联合CTX并不多，与两者单药治疗的疗效比较尚未确定。目前正在研究(Clinical Trials.govidentifier:NCT03942887)中。

4.1.1.2 推荐：GPA/MPA伴活动性肾小球肾炎，有条件地不推荐诱导缓解常规联合血浆置换。

血浆置换不应该用于所有活动性肾小球肾炎的初始治疗，但进展至终末期肾脏病(ESRD)风险较高者可考虑血浆置换(能承受潜在的感染风险)。这项推荐意见源于两个最大的血浆置换治疗AAV肾小球肾炎的试验数据。第一项试验入组者血清肌酐水平≥5.8 mg/dl，研究[13-14]表明血浆置换可降低ESRD风险，但未降低病死率。最近一项血浆置换治疗AAV随机试验表明，常规诱导缓解联合血浆置换未改善ESRD或死亡复合终点，ESRD风险降低但差异无统计学意义[HR=0.81，95%置信区间(95%CI：0.57～1.13)][15]。这两项试验数据综合分析表明，AAV肾小球肾炎联合血浆置换比不联合发生ESRD风险可能降低(HR=0.72，95%CI：0.53～0.98；中等确定性)(补充附录2，http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)，而且ESRD风险越高，获益越明显[每1000例活动性肾小球肾炎减少118例ESRD(95%CI：7～217)]，但死亡率比较差异有统计学意义(HR=1.15，95%CI：0.78～1.70；中等确定性)。四项血浆置换治疗AAV试验发现，血浆置换严重感染风险更高(HR=1.19，95%CI：0.99～1.42；中等确定性)。

这些研究表明，AAV进展至ESRD风险较低者，血浆置换的风险可能大于获益；但进展至ESRD风险较高者，其风险降低可能超过血浆置换严重感染风险增加。因此，投票小组并不推荐血浆置换用于所有活动性肾小球肾炎，但推荐用于ESRD进展风险较高者。因此，影响血浆置换是否启动的可能因素包括AAV起病时的肾功能、肾功能丢失率、诱导缓解的应答情况以及对严重感染的耐受能力。

抗肾小球基底膜疾病合并GPA 或 MPA，仍推荐血浆置换。

4.1.1.3 推荐：活动性、严重性GPA/MPA伴肺泡出血，有条件地不推荐诱导缓解联合血浆置换。

两项试验评估了联合血浆置换治疗AAV伴肺泡出血，未发现病死率和缓解率存在差异。因此，联合血浆置换治疗AAV伴肺泡出血未见明显获益，却与严重感染风险增加有关(见上推荐)。血浆置换可用于活动性肾小球肾炎或危重患者，且对推荐诱导缓解治疗无效者(如血浆置换可为“挽救性”或“救援性”治疗)。

血浆置换治疗GPA或MPA伴抗肾小球基底膜病仍适当。

4.1.1.4 未分级声明：活动性、严重性GPA/MPA，初始可GCs静脉注射冲击或大剂量GCs口服。

目前还没有试验比较GCs静脉注射冲击和大剂量GCs口服的疗效。大剂量GCs(如GCs冲击)可用于危及器官或生命的患者，但感染风险可能增加[16]。

4.1.1.5 推荐：活动性、严重性GPA/MPA，有条件地推荐GCs减量方案而不是GCs标准剂量方案诱导缓解。

最近一项研究[15]表明，对于GCs减量与标准剂量，ESRD或死亡复合终点获益相似，且感染风险降低。GCs长期使用的毒性众所周知，减少GCs暴露对预后改善很重要。GCs给药可能需要个体化。需要明确，减量方案为初始甲基强的松龙冲击(每日冲击，3次，最大总剂量3 g)或大剂量GCs口服1周，文献报告使用的给药方案见附录3(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.24634/abstract)。

4.1.2 活动性、非严重性疾病诱导缓解

4.1.2.1 推荐：活动性、非严重性GPA，有条件地推荐初始治疗使用MTX而不是CTX或RTX。

非严重性GPA即无生命或器官威胁的GPA(表1)，MTX、RTX和CTX诱导缓解这类患者有效[11]。但非严重性GPA与严重性GPA类似，也可能是需要多个疗程治疗的慢性疾病。因此投票小组赞成使用潜在毒性更大的药物前先使用潜在毒性更小的。CTX毒性更大，因此MTX首选。目前推荐MTX优于RTX，因为MTX治疗这类患者证据和临床经验更丰富；需要临床试验进一步比较两者的疗效。某些情况RTX可能首选，如肝或肾功能不全、MTX治疗复发或依从性差。

4.1.2.2 推荐：活动性、非严重性GPA，有条件地推荐初始治疗使用MTX和GCs而不是单独GCs。

推荐MTX与GCs联合治疗，以减少GCs的暴露和毒性。总体来说，GCs单药治疗的临床情况很少(如关节痛或无法耐受其他维持缓解治疗)。如果单用GCs，需密切监测。

4.1.2.3 推荐：活动性、非严重性GPA，有条件地推荐初始治疗使用MTX和GCs而不是AZA和GCs或MMF和GCs。

这类患者MTX比其他药物诱导缓解证据更多[11]，但AZA和MMF也可以考虑。需要进一步的有效性比较试验评估MTX、AZA和MMF诱导缓解活动性、非严重性GPA的疗效。临床因素可能影响药物选择。例如，对于中至重度肾功能不全，MTX应慎用或避免。孕妇或不能耐受MTX或MMF者首选AZA，而MTX或MMF适用于总硫嘌呤S-甲基转移酶缺乏症或高危TPMT和(或)NUDT15基因型。

4.1.2.4 推荐：活动性、非严重性GPA，有条件地推荐初始治疗使用MTX和GCs而不是甲氧苄啶/磺胺甲恶唑和GCs。

基于既往研究结果，诱导缓解联合MTX比甲氧苄啶/磺胺甲恶唑更有效[17]。小剂量甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑可以与免疫抑制剂同时给药，以预防耶氏肺孢子菌肺炎(参见GPA/MPA推荐)。

4.1.3 维持缓解

4.1.3.1 推荐：经CTX或RTX治疗缓解的严重性GPA/MPA，有条件地推荐RTX而不是MTX或AZA维持缓解。

CTX诱导缓解后，RTX维持缓解比AZA复发率低[18]。MTX和AZA维持缓解有效率类似[19]。因此，RTX比MTX或AZA更受青睐。但MTX和AZA长期安全性数据更多，成本和某些因素可能限制了RTX的使用。

RTX维持缓解剂量有多种，如每6个月静脉注射500 mg(FDA批准)[18]、每4个月静脉注射1000 mg[20]、每6个月静脉注射1000 mg[21]。目前还缺乏比较性试验明确，因此RTX维持缓解的最佳剂量仍不确定。

如果使用MTX或AZA维持缓解，鉴于两者疗效相当，应根据临床情况、偏好和价值观来进行选择。

4.1.3.2 推荐：GPA/MPA使用RTX维持缓解，有条件地推荐按计划重新给药而不是依据ANCA滴度或CD19+B细胞计数指导重新给药。

一项随机试验表明，根据CD19+B细胞计数和(或)ANCA滴度使用RTX维持缓解与按预定剂量使用RTX复发率相似，但这个研究样本量太小，效应量置信区间较宽[22]。这项推荐部分基于投票小组的经验和专业知识：CD19+B细胞耗竭和(或)ANCA阴性的GPA/MPA也可能发作。因此，CD19+B细胞计数或ANCA滴度也许不能准确反映疾病发作的可能性。

4.1.3.3 推荐：经CTX或RTX治疗缓解的严重性GPA/MPA，有条件地推荐MTX或AZA而不是MMF维持缓解。

MTX和AZA维持缓解等效[19]，但AZA优于MMF，因为维持缓解研究发现MMF复发率高于AZA[23]。但MTX、AZA或RTX不耐受或禁忌时，仍可使用MMF。

4.1.3.4 推荐：经CTX或RTX治疗缓解的严重性GPA/MPA，有条件地推荐MTX或AZA而不是LEF维持缓解。

现有数据和临床经验支持MTX和AZA维持缓解，因此推荐MTX或AZA而不是LEF(LEF的数据和临床经验较有限)。一项比较LEF和MTX维持缓解的临床试验发现，LEF复发率更低，但停药率较高[24]。该试验LEF 30 mg/d，可能与毒性增加有关。

4.1.3.5 推荐：GPA缓解期，有条件地推荐MTX或AZA而不是甲氧苄啶/磺胺甲恶唑维持缓解。

投票小组强烈支持MTX或AZA而不是甲氧苄啶/磺胺甲恶唑维持缓解，但由于缺乏足够的高质量证据，有条件推荐。

4.1.3.6 推荐：GPA缓解期，有条件地不推荐甲氧苄啶/磺胺甲恶唑联合其他治疗(如RTX、AZA、MTX等)维持缓解。

鼻窦受累GPA甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑或许有益[25]，但毒性(如严重超敏反应)和药物负担可能增加。甲氧苄啶/磺胺甲恶唑仍可用于预防耶氏肺孢子菌肺炎(见GPA/MPA推荐)。当MTX与磺胺甲恶唑800 mg/160 mg每日2次给药时，MTX与甲氧苄啶/磺胺甲恶唑存在潜在的药物相互作用。甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑预防肺孢子菌肺炎的剂量一般可耐受，但与MTX联合时应监测。

4.1.3.7 推荐：GPA/MPA使用RTX维持缓解，伴低γ-球蛋白血症(如IgG<3 g/L)和复发性严重感染，有条件地推荐补充免疫球蛋白。

如果伴低丙种球蛋白血症并反复感染，应考虑补充替代剂量的免疫球蛋白(如每月400～800 mg/kg)。无复发性感染但低球蛋白血症伴疫苗应答受损，也可补充免疫球蛋白[26]。这些考虑应该与变态反应学/免疫学医生合作。

4.1.3.8 未分级声明：GPA/MPA非GCs维持缓解期间，应以患者的临床状况、偏好和价值观为指导。

维持缓解治疗的最佳持续时间尚未确定。虽然临床试验中一般维持缓解≥18个月，但患者可能获益于更长的维持缓解持续时间[27]。患者小组支持维持缓解治疗≥18个月，某些情况可能更长。这些情况包括既往复发史、器官受累程度和疾病特征如ANCA状态(伴PR3-ANCA阳性更可能复发[28])。

4.1.3.9 未分级声明：GPA/MPA GCs治疗期间，应以患者的临床状况、偏好和价值观为指导。

GCs治疗GPA/MPA的最佳持续时间尚未确定。GCs控制疾病抑制免疫应注意相关毒性。总体而言，患者希望尽可能减少GCs剂量，但部分患者可能需要小剂量GCs长期维持[9]。应密切监测GCs的毒性(如骨质疏松症——骨密度检测)。

4.1.4 复发治疗

4.1.4.1 推荐：GPA/MPA复发伴严重性疾病表现且未接受RTX维持缓解，有条件地推荐RTX治疗而非CTX再诱导缓解。

一项随机对照试验亚组分析发现，CTX治疗后复发，重新诱导缓解使用RTX比口服CTX更有效。此外，CTX的累积毒性对再次使用带来顾虑。

4.1.4.2 推荐：GPA/MPA复发伴严重性疾病表现且接受RTX维持缓解，有条件地推荐RTX切换为CTX而不是RTX再诱导缓解。

多种因素影响RTX或CTX(静脉注射或口服)再应用，如最近一次使用RTX的时间和CTX累积剂量。如果近期使用了RTX，推荐使用CTX。但最后一次RTX输注已过较长时间，则RTX诱导缓解剂量可能有效。这些标准诱导缓解药物应与GCs联合。

4.1.5 难治性疾病

4.1.5.1 推荐：严重性GPA/MPA使用RTX或CTX难以诱导缓解，有条件地推荐改用其他治疗方案而不是两者联合。

诱导缓解难治性疾病罕见，用于推荐治疗的数据有限。医生应评估感染等其他疾病是否可能与血管炎相似。但如果患者诱导缓解无效，改变诱导缓解策略很重要。推荐联合两种诱导缓解策略前改用其他诱导缓解策略。

4.1.5.2 推荐：GPA/MPA难以诱导缓解，有条件地推荐目前治疗联合IVIG。

GPA/MPA诱导缓解不应常规使用IVIG，但可用于短期辅助治疗(如2 g/kg)，以等待诱导缓解(如RTX或CTX)生效(见上述推荐)[29]。

4.1.6 鼻窦、气道和肿块病变的治疗

4.1.6.1 未分级声明：GPA累及鼻窦，鼻腔冲洗和局部鼻治疗(抗生素、润滑剂和GCs)可能获益。

建议与专业耳鼻喉科医生合作(有GPA治疗经验)，以确定是否应该进行局部干预。

4.1.6.2 推荐：GPA缓解伴鼻中隔缺损和(或)鼻桥塌陷，如果患者同意，有条件地推荐手术重建。

为优化手术结果，GPA持续缓解一段时间后，由专业耳鼻喉科医生(有GPA治疗经验)执行重建手术[30-31]。

4.1.6.3 推荐：GPA伴声门下和(或)支气管组织狭窄的活动性炎症，有条件地推荐使用免疫抑制治疗而不是单纯手术扩张和病灶内注射GCs。

声门下或支气管内狭窄应分别由耳鼻喉科医生或肺病科医生处理——管理这些病变更有专业知识及经验。活动性炎症性狭窄初始治疗推荐免疫抑制，通常包括GCs和其他药物[32]。免疫抑制强度可能取决于其他病变的严重程度。对于长期、纤维化或免疫抑制无应答的狭窄，手术扩张联合病灶内注射GCs可能更合适[32-34]。手术扩张联合病灶内注射GCs与药物治疗同时进行，也可用于需要立即干预的狭窄(如严重狭窄)初始治疗。

4.1.6.4 推荐：GPA伴肿块病变(如眼眶假瘤或腮腺、脑或肺肿块)，有条件地推荐免疫抑制治疗，而不是免疫抑制联合手术切除病变肿块。

免疫抑制治疗(诱导缓解+维持缓解)常常是肿块病变的首选治疗方法[35-36]。虽然这些病变往往主要对GCs有反应，但也通常使用其他药物，希望能减少GCs用量。如果迫切需要减压，如视神经压迫引起急性视力丧失或其他危及生命或器官的压迫，可考虑减瘤手术。

4.1.7 其他情况

4.1.7.1 推荐：GPA/MPA，有条件地不推荐仅根据ANCA滴度调整免疫抑制剂量。

ANCA滴度/水平增加仅为疾病活动提供部分信息[37]，不是疾病发作可靠的预测指标。仅依据ANCA滴度/水平变化而增加免疫抑制治疗可能导致不必要的免疫抑制，增加不良事件发生的风险。ANCA持续阳性并不一定意味着需要继续免疫抑制治疗。治疗决策应基于临床症状以及诊断考虑(如实验室、影像学和活检结果)。

4.1.7.2 推荐：RTX或CTX治疗GPA，有条件地推荐预防性治疗预防耶氏肺孢子虫肺炎。

预防耶氏肺孢子虫肺炎的措施常规与CTX一起使用[38]。RTX说明书推荐GPA或MPA最后一次RTX给药后预防耶氏肺孢子虫肺炎≥6个月。虽然投票小组许多人强烈认为GPA/MPA CTX或RTX治疗后应预防耶氏肺孢子虫肺炎，但由于尚无中等或高质量证据支持以及预防用药物潜在的毒性，推荐为有条件。中等剂量GCs(如>20 mg/d)或更大剂量联合MTX、AZA或MMF也应考虑预防耶氏肺孢子虫肺炎[38]。RTX治疗幼儿较少预防用药，但应考虑。

4.1.7.3 推荐：GPA/MPA缓解伴慢性肾脏病5期，有条件地推荐肾移植评估。

AAV肾移植与其他原发病预后相似，移植肾疾病复发很少[39-40]。缓解期GPA和MPA不是肾移植禁忌证，但应监测移植后疾病复发。

4.1.7.4 推荐：无法接受免疫调节治疗的活动性GPA/MPA，有条件地推荐使用IVIG。

IVIG不应常规用于治疗GPA/MPA(见上述推荐)。但活动性疾病(如败血症或妊娠)无法接受常规免疫抑制治疗，IVIG可短期干预，直到可进行常规缓解诱导[29]。

4.1.7.5 未分级声明：GPA/MPA伴静脉血栓，抗凝最佳持续时间尚不清楚。

AAV与静脉血栓事件风险增加有关，包括深静脉血栓和肺栓塞[41-42]。如果无其他危险因素，活动性疾病发生静脉血栓栓塞，则仅为短暂危险因素触发(假设随后疾病控制)。因此，短期抗凝即可不必终身抗凝。

4.2 EGPA推荐和未分级声明 EGPA主要表现为哮喘/变应性鼻炎、周围和组织嗜酸性粒细胞增多和血管炎。临床特点不同，对治疗应答各异，因此治疗策略一般基于临床表现特点和严重程度。本推荐主要关注免疫抑制剂治疗EGPA的血管炎表现。哮喘和过敏表现是EGPA的重要组成部分，针对这些表现(雾化)吸入和避免过敏原均是重要的治疗措施。风湿病专家、哮喘/过敏专家和其他医学学科专家协作可加强EGPA的管理。

EGPA比GPA/MPA相关的随机对照试验少，因此本推荐和未分级声明基于低质量证据和专家意见(即间接)。

表3列出了EGPA推荐和未分级声明及支持PICO问题和证据水平。图2是EGPA治疗的主要推荐。

表3 EGPA管理推荐及未分级声明

图2 EGPA治疗推荐

4.2.1 活动性、严重性疾病诱导缓解

4.2.1.1 未分级声明：活动性、严重性EGPA，初始治疗可GCs静脉注射冲击或大剂量GCs口服。

目前尚无证据支持静脉注射冲击或口服大剂量GCs治疗活动性严重性EGPA 优于其他选择。治疗方法的选择还受患者个体因素的影响。GCs应与非GCs免疫抑制剂联合使用，如CTX或RTX(见以下未分级声明)。

4.2.1.2 未分级声明：活动性、严重性EGPA，可用CTX或RTX诱导缓解。

鉴于CTX治疗其他血管炎的经验，CTX更常用于活动性严重性EGPA诱导缓解[43]。RTX治疗GPA/MPA的报告逐渐增多，也促使更多的EGPA接受RTX治疗，病例系列报告提示RTX治疗活动性严重疾病也可能有效[44]。尚无CTX和RTX治疗EGPA疗效的比较性研究，投票小组认为CTX和RTX均可用于活动性、严重性EGPA诱导缓解。心肌病是EGPA死亡的主要独立预测因子，CTX是心脏受累首选药物[25-26]。CTX也可用于ANCA阴性伴严重神经系统或胃肠道表现者。ANCA阳性、活动性肾小球肾炎，但既往CTX治疗或存在CTX性腺毒性风险者可考虑RTX。

4.2.1.3 推荐：活动性、严重性EGPA，有条件地推荐CTX或RTX而不是美泊利单抗诱导缓解。

美泊利单抗治疗严重性EGPA疗效不确定，因为RCT研究排除了活动性严重性疾病患者[45]。因此，推荐RTX或CTX而不是美泊利单抗。

4.2.2 活动性、非严重性疾病诱导缓解

4.2.2.1 推荐：活动性、非严重性EGPA，有条件地推荐初始治疗使用美泊利单抗和GCs而不是MTX、AZA或MMF和GCs。

GCs联合免疫抑制剂可用于治疗活动性、非严重性EGPA。非严重性EGPA临床表现主要包括哮喘、鼻窦疾病和非严重性血管炎。虽然MTX、AZA和MMF临床应用广泛，但证据有限，随机临床试验尚未评估这些策略的有效性和安全性。制定指南的GRADE方法学规定，临床试验权重大于观察性研究。因此，推荐首选美泊利单抗，因为一项随机试验证实美泊利单抗治疗非严重性EGPA有效[45]。该试验纳入患者均为复发或难治性疾病，55%入组时经过非GCs免疫抑制剂治疗，而且很大一部分患者伴哮喘和嗜酸性粒细胞(增多)特征，而美泊利单抗治疗非EGPA也有效。尽管该试验中有非严重性血管炎患者，但美泊利单抗对非严重性血管炎各方面的有效性仍存在疑问。单个因素如疾病表现，可能影响使用美泊利单抗的决策，此时MTX、AZA或MMF可替代。尚无足够证据支持某种药物(MTX、AZA或MMF)优于其他药物，因此药物选择受患者个体因素(或医生偏好)的影响。

4.2.2.2 推荐：活动性、非严重性EGPA，有条件地推荐使用MTX、AZA或MMF和 GCs而不是单用GCs。

应联合MTX、AZA或MMF而不是单用GCs治疗，以最大限度地减少GCs毒性。而一项纳入EGPA、MPA和结节性多动脉炎无不良预后因素的随机试验[46]发现，除单用GCs外，联合AZA并未获益。特别对哮喘患者，这项研究可能影响GCs联合MTX、AZA或MMF的决策，并可能促使美泊利单抗的应用。GCs单药治疗可能适用于轻度哮喘、过敏症状、妊娠期或其他特殊情况。

4.2.2.3 推荐：活动性、非严重性EGPA，有条件地推荐使用MTX、AZA或MMF和 GCs而不是CTX或RTX和GCs。

MTX、AZA、MMF和RTX疗效比较尚无定论，但上述药物治疗EGPA的临床报告、经验更多，因此临床医生更偏好MTX、AZA或MMF。如果这些药物不能有效控制活动性、非重症疾病，或存在非严重性血管炎(某些病例合并多发性单神经炎)且ANCA阳性，可考虑RTX。活动性、非严重疾病应避免使用CTX(毒性作用)。

4.2.3 维持缓解

4.2.3.1 推荐：CTX诱导缓解的严重性EGPA，有条件地推荐使用MTX、AZA或MMF而不是RTX维持缓解。

通常情况下，严重性EGPA诱导缓解后应维持缓解，以减少药物毒性和疾病复发的风险，尽管也可能发生某一系统疾病[47-48]。AZA已广泛用于EGPA维持缓解[46]，但缺乏MTX、AZA和MMF维持缓解EGPA的比较性证据，因此难以优先推荐某种药物。

推荐使用MTX、AZA或MMF维持缓解而不是RTX，因为RTX维持缓解EGPA经验较少。如果RTX诱导缓解或其他选择存在禁忌证，则可考虑RTX。

4.2.3.2 推荐：严重性EGPA进入缓解期，有条件地推荐MTX、AZA或MMF而不是美泊利单抗维持缓解。

EGPA维持缓解治疗证据有限，但考虑到潜在的毒性，诱导缓解药物(如CTX)不应无限期地继续使用。因此，根据GPA/MPA临床应用、专家意见和小规模研究结果，MTX、AZA或MMF可考虑用于EGPA维持缓解[49]。美泊利单抗主要用于难治性非严重性疾病，因此很难推断可用于严重性疾病的维持缓解。

4.2.3.3 未分级声明：EGPA GCs持续治疗时间应以临床情况、价值观和偏好为指导。

GCs治疗的持续时间尚无足够证据确定，因此应根据患者的临床情况决策。许多EGPA需要小剂量GCs治疗，以维持控制哮喘和过敏症状。应以最小有效剂量维持，尽量减少GCs的毒性。

4.2.4 复发治疗

4.2.4.1 推荐：EGPA既往CTX诱导缓解后复发伴严重性疾病表现，有条件地推荐RTX而不是CTX再诱导缓解。

EGPA复发治疗倾向于RTX的原因：①避免再次使用CTX；②观察性研究发现，RTX治疗复发性或难治性EGPA有效[50]。CTX可用于复发性心脏受累，因为心脏受累是死亡的独立预测因子，心脏受累也与ANCA阴性疾病相关(活动性、严重性疾病诱导缓解的未分级声明已讨论)。

4.2.4.2 推荐：EGPA既往RTX诱导缓解后复发伴严重性疾病表现，有条件地推荐RTX而不是切换为CTX再诱导缓解。

重新诱导缓解EGPA RTX优于CTX，以尽量减少毒性，但应明确复发前缓解的持续时间。如果RTX诱导后迅速复发且严重，或伴心脏受累，应考虑CTX(见未分级声明和推荐)。

4.2.4.3 推荐：EGPA MTX、AZA或MMF治疗期间复发，表现为非严重性疾病[哮喘和(或)鼻腔鼻窦疾病]，有条件地推荐联合美泊利单抗而不是换用其他药物。

EGPA伴活动性哮喘，应在增加全身免疫抑制治疗前最大限度地吸入治疗。尽管没有直接对比数据，但一项随机试验[45]发现，美泊利单抗治疗正在使用免疫抑制而复发的非严重性EGPA有效。美泊利单抗也对嗜酸性粒细胞性哮喘有效[51]。基于该证据，推荐美泊利单抗用于接受MTX、AZA或MMF治疗的非严重性复发疾病，而不是切换至上述替代药物。

4.2.4.4 推荐：EGPA仅小剂量GCs无其他治疗后复发，表现为非严重性疾病[哮喘和(或)鼻腔鼻窦疾病]，有条件地推荐联合美泊利单抗而不是MTX、AZA或MMF。

与上述推荐讨论类似，哮喘和(或)鼻窦疾病复发应优先考虑使用吸入药物。非严重性复发EGPA正在接受GCs单药治疗，鉴于随机试验证明该治疗在这类人群中有效，开始使用美泊利单抗将优于加用MTX、AZA或MMF[45]。

4.2.4.5 推荐：EGPA伴血清高水平IgE接受MTX、AZA或MMF时复发，表现为非严重性疾病[哮喘和(或)鼻腔鼻窦疾病]，有条件地推荐联合美泊利单抗而不是奥马珠单抗。

奥马珠单抗(抗IgE抗体)治疗EGPA证据有限。随机对照试验证据表明，EGPA伴血清高水平IgE美泊利单抗也是首选[45]。

4.2.5 其他情况

4.2.5.1 推荐：新诊断EGPA正在接受白三烯抑制剂治疗，有条件地推荐继续使用白三烯抑制剂而不是停药。

引入白三烯抑制剂后，学者们开始关注白三烯抑制剂与EGPA发生、发展的关系。随后的回顾性研究并未得出白三烯抑制剂和EGPA存在因果关系[52]。因此，如果白三烯抑制剂治疗哮喘或鼻窦疾病获益，新诊断EGPA应该继续使用白三烯抑制剂。

4.2.5.2 未分级声明：EGPA存在活动性哮喘和(或)鼻窦疾病，并非白三烯抑制剂禁忌证。

白三烯抑制剂的适应证有哮喘和变应性鼻炎。白三烯抑制剂与EGPA无明确的因果关系，因此可用于治疗哮喘和鼻窦疾病。但白三烯抑制剂是诸多选择之一，并非这种情况下的唯一选择。白三烯抑制剂不应治疗哮喘和鼻窦疾病以外的其他症状。

4.2.5.3 推荐：有条件地推荐EGPA诊断时进行超声心动图检查。

心脏受累是EGPA疾病相关死亡的主要原因[48]。超声心动图风险小，可鉴别心脏受累，从而能改变治疗决策。不确定心脏是否受累可能对预后产生负面影响。因此，推荐所有新诊断的EGPA进行超声心动图检查，即使无心脏症状。

4.2.5.4 推荐：有条件地推荐EGPA使用五因素评分指导治疗。

五因素评分(FFS)首次发表于1996年[53]，基于342例结节性多动脉炎或EGPA(当时定义)患者的队列研究。5个因素包括蛋白尿>1 g/d、肾功能不全伴血清肌酐>1.58 mg/dl、胃肠道受累、心肌病和中枢神经系统受累。FFS主要是预后预测工具，评分越高，预后越差[53]。FFS已用于指导治疗[43]，但是否适用新治疗策略尚不清楚。2011年专家组利用1108例GPA、MPA、EGPA或PAN患者重新审查修订了FFS[54]。2011版FFS包括耳、鼻、喉参数和年龄>65岁。1996版FFS仍很常用，可能对鉴别严重疾病相关的器官特异性指标和指导治疗有帮助。尽管本指南中严重性和非严重性EGPA定义不是基于FFS，但该工具对临床医生治疗决策有用。FFS组成部分是严重性疾病的标志，需要更积极治疗。

4.2.5.5 未分级声明：EGPA累及鼻窦可考虑鼻部冲洗和局部治疗(如抗生素、润滑剂和GCs)。

过敏性鼻炎和鼻窦疾病是EGPA常见的临床特征。虽然EGPA鼻腔冲洗和局部治疗尚无确切证据，但部分患者可能获益。因此，尽可能咨询有AAV专业知识的耳鼻喉科医生，以指导这些药物的使用和选择。即使症状有所改善或消退，这些干预仍可继续发挥作用。

4.2.5.6 推荐：EGPA正在接受CTX或RTX治疗，有条件地推荐处方药物预防耶氏肺孢子虫肺炎。

预防耶氏杆菌肺炎已在上述GPA/MPA推荐中进行了讨论，GPA/MPA患者预防策略同样适用于EGPA患者。

5 讨 论

本指南制定了ACR/VF首个GPA、MPA和EGPA管理推荐。虽然推荐给出了疾病管理的一般指南，但患者的临床状况、偏好和价值观也可能影响治疗决策。总体来说，本指南反映了这些疾病管理的进展，包括生物制剂和积极治疗策略的新作用，以最大限度地减少GCs毒性。GPA和MPA推荐比EGPA有更多的随机试验支持。GPA、MPA和EGPA均为有条件推荐，这表明某些情况下证据并非很有力或有其他合理的替代方案。任何单位均不应使用这些推荐来限制某些治疗或要求其他治疗前使用某些治疗。

投票小组的医生主要为风湿病学家，这些推荐为美国风湿病医生制定。AAV是多系统疾病，患者经常接受其他专科医生[如肾脏科医生、肺病科医生和(或)耳鼻喉科医生]治疗。虽然本指南给出的推荐基于现有数据，但部分医生可能倾向于不同的管理策略。鼓励风湿病医生讨论治疗计划，并根据需要与其他专科医生协调处理。

最近有一项Avacopan治疗GPA和MPA的临床试验结果发表[55]。但制定本指南未考虑Avacopan，因为指南考虑的最近文献检索策略基于FDA批准的适应证(治疗方法)。FDA在该日期后批准的治疗将考虑纳入未来更新。

本指南强调了目前对AAV管理认识的不足。最重要的是缺乏生物标志物评估或其他伤害最小的无创性诊断检查，可准确评估疾病活动并预测结果。此外，尽管随机临床试验证据支持初始诱导和维持缓解治疗推荐，但关键问题仍未解答，如最佳治疗持续时间。

对AAV认识的不足表明AAV持续研究仍很必要。需要研究的领域包括：①生物标志物研究，以确定更特异、更可靠的疾病活动指标，可以指导治疗决策；②阐明药物最佳使用的临床研究(如剂量、持续时间、有效联合以及哪些人群应使用哪些药物)；③确定具有最低毒性的新型、靶向和(或)小剂量GCs的临床研究；④了解疾病进程和目前治疗策略安全性的长期研究。希望这些领域能够取得重大进展，以便未来的推荐能够提供更有针对性的疾病管理办法，以最大限度地减少治疗毒性并预防器官损伤。