酒精性脑损伤作用机制的研究进展

邱鲲羽，黄延焱

复旦大学附属华山医院全科医学科，上海 200040

中国的饮酒文化历史源远流长，长期嗜酒和酒精滥用可影响机体及大脑健康。目前对酗酒及酒精滥用的研究多集中在消化科及精神科患者的物质成瘾，对社会层面老年人群的研究并不多。来自英国的最新数据显示，在65 岁及以上的人群中，有75%的人饮酒，比10年前的71%有所上升［1］。老年人对酒精的耐受性下降，摄入酒精容易造成其所患老年疾病的加重及恶化［2］，加重跌倒和骨折的风险［3］。另外，老年人服用多种药物，同时饮酒则很容易产生严重的药物不良反应。当前酒精摄入与老年疾病关系的研究、与衰老之间的关系研究已日益引起国内外学者关注和重视［4］。据世界卫生组织（WHO）的全球疾病负担研究估计，饮酒是造成疾病负担的第三大危险因素［5］，也是老年期认知功能损害的危险因素之一。在我国饮酒是列第7 位的危险因素［6］。目前多数研究认为，即便是低剂量的酒精摄入也会导致大脑运动控制、判断和反应时间受损，其机制在于酒精对大脑多个区域广泛的影响所致［7］。长期大量饮酒会导致酒精依赖，酒精性脑损伤及急、慢性酒精中毒，最终导致中枢神经系统产生结构和功能的双重改变［8］。临床上，饮酒所致的老年人大脑功能及认知功能改变常常容易被误诊为老年期的神经退行性疾病。

本文现对酒精性脑损伤的作用机制进行综述，以期为今后深入研发针对酒精性脑损伤的特异性药物干预和治疗提供参考。

1 流行病学

有观点认为，饮酒所致的酒精性痴呆的发病时间应较其他类型的认知障碍发病时间更早，45～59 岁组人群的饮酒率在所有年龄组中最高［6］，是酒精性脑损伤的高危人群。我国酒精性痴呆的发病年龄及各年龄段的患病率目前尚未有流行病学研究数据。芬兰的一项基于人群的发病率研究发现，酒精相关性痴呆主要在年龄较大的年龄组中被诊断，70～79 岁年龄组是酒精相关性痴呆高发病组，其中男性15.6 （14.2～17.0），女性3.9 （3.3～4.6）［9］。这说明临床医师对老年人进行认知障碍的诊断中，不应忽略饮酒或酒精摄入对老年人脑健康的影响。

2 作用机制

关于酒精性脑损伤的作用机制有很多假说，目前主要有：乙醇通过血脑屏障对大脑造成的直接损害和间接损害，可干扰海马神经发生、降低突触可塑性，并可通过氧化应激、神经免疫信号传导启动、微生物-肠-脑轴诱导等路径促进神经炎症反应、抑制神经营养因子及内源性神经肽的表达。现将酒精性脑损伤的主要作用机制总结如下。

2．1 直接损害酒精性饮料中的主要成分乙醇具有脂溶性，易与细胞膜中的脂质成分结合，可直接透过血脑屏障进入脑组织，从而对神经细胞产生毒性作用［10］，抑制蛋白质合成，破坏细胞膜结构，直接导致神经损伤。乙醇在体内经过代谢后产生乙醛毒物，及小部分酒精（＜0.1%）通过非氧化代谢产生的乙基化葡萄糖、硫酸乙基、磷脂酰乙醇和脂肪酸乙酯，也可致脑细胞中毒和死亡，进而改变大脑的结构和功能，最终发展为认知障碍和神经退行性疾病。

2．2 干扰海马神经发生神经干细胞（neural stem cell，NST）是指存在于神经系统中能进行自我更新，并具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞潜能的细胞群，NST 也是新生神经细胞的发源地。海马齿状回（DG）的颗粒下区（SGZ）是哺乳动物出生后神经发生的大脑区域。即便是成年后，哺乳动物大脑海马齿状回颗粒下区仍然具有神经细胞的自我更新、增殖迁移和分化、以及发育成为新的成熟颗粒细胞的能力，被称为成年海马神经发生或神经新生［10］（neurogenesis）。这个神经新生过程极易受到包括酒精在内的化学毒物的影响［11］，干扰海马神经的增殖及分化。王婷婷［12］的研究发现在慢性酒精中毒小鼠模型组小鼠短记忆测试中2 h 时认知系数下降，前额叶皮层、海马齿状回神经元凋亡增加，神经细胞内钙离子浓度检测结果显示，3 种浓度的酒精（100 mmoL/L、200 mmoL/L、300 mmoL/L）均导致神经细胞内相对荧光单位（RFU）△F/F 显著增加。Kimberly 等［13］学者发现与年龄相关的功能整合差异可能使青少年海马体对乙醇影响的脆弱性增加。

2．3 抑制脑区神经传导的突触可塑性突触可塑性，是指多种因素引起的突触结构和功能的适应性改变。突触可塑性已被公认为是学习和记忆活动的神经生物学基础。短期大剂量或者长期的酒精暴露会干扰海马神经发生，从而影响新生神经元的突触可塑性。另外，酒精的长期暴露也可抑制突触膜上Na＋－K＋－ATP 酶活性，抑制钠内流，促进钙内流，导致Ca2＋稳态的紊乱，抑制突触可塑性，并导致突触传递功能障碍。突触的前后膜是突触的主要结构，在能量交换、物质运输、抵抗毒素及保护神经元中起着重要作用，Yang 等［14］学者发现细胞膜中低浓度的乙醇存在可增加细胞膜的流动性，对细胞生长几乎没有影响，但中、高浓度乙醇会降低膜的流动性而产生毒性作用，其原因可能是中高浓度乙醇影响了脂肪酸及氨基酸代谢，导致突触的结构及可塑性受到抑制，进而影响大脑的学习和记忆活动。

2．4 氧化应激在维持生命及组织健康中，活性氧和内源性抗氧化剂之间的稳态平衡状态起着至关重要的作用［15］。乙醇可通过诱导细胞色素P450 2E1 （CYP2E1）mRNA 的表达而介导活性氧的生成，而活性氧可进一步破坏细胞骨架。抑制CYP2E1 介导的氧化应激可能有效预防乙醇造成的神经损伤［16］。长期饮酒可导致胃肠功能紊乱，酗酒者常有伴有消化吸收障碍，造成体内维生素B、C、E大量丢失，加上酗酒者常伴进食不足导致丢失的维生素及微量元素无法及时补充，最终可使机体的抗氧化能力下降，大量氧自由基堆积，引起血管内皮细胞凋亡脱落及动脉粥样硬化，从而影响脑部血流供应，导致相应部位神经细胞因缺血缺氧数目减少及不同程度的细胞变性［17］。神经炎症与活性氧引起的氧化应激直接相关，氧化应激进一步加重了神经退行性疾病的发病机制［18］。

2．5 神经炎症乙醇暴露会导致神经细胞免疫信号通路的启动，激活神经胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞，产生神经免疫因子，如细胞因子、趋化因子以及神经毒性因子，包括谷氨酸和自由基。神经炎症与许多神经退行性疾病发生及发展有关，可诱导或加剧脑组织及神经细胞的损伤［19，20］。

Tyler 等［21］学者将大鼠置于间歇性给予乙醇蒸汽的环境中，经过6～10 周乙醇自我给药的处理方法后，形成乙醇依赖大鼠模型。研究发现乙醇依赖大鼠的海马及丘脑内小胶质细胞活化，作为神经炎症的生物标志物之一的转位子蛋白配体（TSPO）含量比非乙醇依赖大鼠明显增加，证实了神经炎症参与了乙醇对神经细胞作用的过程。

有研究发现高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的诱导是酒精激发神经免疫活性的关键。HMGB1 是一种高度保守的核蛋白，也是先天免疫的主要调节因子。HMGB1 被酒精诱导激活后，从细胞核易位并释放，直接结合免疫受体TLR4和糖基化终产物受体（receptor for advanced glycationendproducts，RAGE），促进TLR2、TLR3、TLR7 和TLR9 等一系列TLR 的信号传导［22］，启动可致脑损伤的炎性基因的转录。此外，HMGB1 在体外可与免疫分子如LPS，CXCL12和IL-1β 形成复合物以增强其应答。酒精诱导的先天性免疫反应最终导致神经退行性变性和认知功能障碍。

2．6 诱导微生物-肠-脑轴酒精的暴露及主要氧化代谢物乙醛可以改变肠道屏障，酒精的长期摄入也会改变肠道微生物群（生态失调）的构成，促进肠道微生物产生促炎症物质，例如革兰氏阴性菌产生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以从肠腔吸收进入体循环及门静脉［23］。LPS 与TLR4 受体复合物结合，激活单核细胞，诱导神经炎症和增加小肠促炎细胞因子如TNF-α、MCP1、HMGB1、IL-17 和IL-23 的表达［24］。研究发现口服抗生素可减少肠道致病细菌的负荷，降低主要促炎细胞因子IL-6，IL-1β 和TNF-α的肠道mRNA 水平，保护小鼠免受中枢神经系统和小肠促炎细胞因子表达的影响，肠道微生物群被认为是乙醇诱导的外周和脑部炎症的潜在辅助因素［23］。

2．7 抑制神经营养因子的表达神经营养因子主要包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养因子-3（NT-3）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等［25］。在特定外周及中枢神经元的生长发育、学习记忆的表现，及与压力情境相关的行为过程中均发挥关键作用。在神经细胞生长发育过程中，酒精暴露会对神经营养因子的信号通路产生直接影响，即使在停止酒精暴露很久之后其影响作用仍旧持续［7］。这其中最易受到乙醇影响的神经营养因子是NGF 和BDNF，这两种神经营养因子的生物学效应是通过激活原肌球蛋白相关激酶（Trk）家族的不同成员（又称高亲和力受体）来介导的： NGF 与TrkA 结合，而BDNF 激活TrkB。这些受体一旦被激活，会刺激多种细胞内信号传导机制，导致不同的细胞反应、促进后期发育过程，如神经元存活，神经突生长和突触可塑性。降低的BDNF 可抑制在大脑发育过程中激活的这些与神经元存活相关的细胞内信号通路［25］。长时程增强（long term potential，LTP）是学习和记忆形成的关键过程，脑源性神经营养因子（BDNF）通过增加突触前末端的囊泡对接和神经递质释放的水平，诱导LTP 和维持增强，成为记忆形成背后的突触和细胞变化的关键变量。此外，将BDNF 基因敲除定位在齿状回区域（DG）将直接减少海马神经发生，导致显著的抑郁行为，并阻断抗抑郁药的作用［26］。

2．8 内源性神经肽神经肽通过与神经递质的相互作用影响学习记忆的某方面或者某环节，参与对学习记忆的调节。酒精摄入可影响β-内啡肽的调节，短时间内乙醇摄入过多（醉酒）可提高下丘脑中β-内啡肽的释放，长期乙醇暴露（酗酒）可导致内源性阿片肽活性降低［27］。内源性神经肽与酒精摄入关系，目前国内研究较多的是内源性阿片系统对于酒精依赖的作用以及β-内啡肽影响乙醇介导的焦虑症等，酒精对于内源性神经肽的具体机制仍需要进一步深入探究。

综上所述，目前酒精对大脑损伤的作用机制还有诸多假说，但酒精对大脑组织及神经细胞的损伤作用毋庸置疑，对大脑认知功能的影响应该要引起临床医师的关注和重视［28］。对于老年人而言，其神经细胞的代谢能力下降，其代偿机制有限，大脑更容易受到酒精的影响。有研究认为适当的饮用葡萄酒可以改善心脑血管功能，可能对认知具有保护作用，但这种保护作用更可能是葡萄酒中的红葡萄表皮中的酚类物质白藜芦醇、白藜芦醇衍生物（例如二苯乙烯类化合物）具有的抑制β-分泌酶、活性氧中间体产生和β-淀粉样肽聚集所致［29］。

当前我国对酒精性脑损伤的致病机制研究尚在起步阶段，对酒精性脑损伤的特异性治疗也处于瓶颈阶段。关注老年人群的饮酒问题，有助于减小酒精摄入所导致老年期认知功能减退的发病风险，也有助于减少酒精摄入对老年人健康的损害作用［30］。