脑小血管病的研究进展

徐群

1.上海交通大学医学院附属仁济医院健康管理中心，上海 200127；2.上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一组因脑小动脉、微动脉、小静脉、毛细血管病变引起脑内病理、临床及影像学改变的综合征。CSVD 临床主要表现为认知障碍、精神情绪异常和步态异常，可因不同个体、不同疾病阶段等因素而各不相同［1］。CSVD 是引起血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的重要原因，在VCI 中占比超过50%，其起病隐匿，缓慢进行发展，缺乏特异性治疗，早期识别和干预非常重要。据国际神经影像学血管性改变标准化报道（standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE）共识［2］，CSVD 在MRI 上主要影像标志物为脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular space，EPVS）、血管源性腔隙灶（lacunes）、脑微出血（cerebral microbleedings，CMBs）、及近期皮质下小梗死等，共识对上述标志物的定性和定量进行了一致性描述。

CSVD 的患病率增龄性增长，在性别和地域方面没有显著差异。除了高血压是最关键的可控性危险因素外，糖尿病、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病及既往的吸烟个人史等也是CSVD 重要的风险因素。CSVD 可能长期无明显临床症状，仅仅表现为影像学检查中可见的CSVD 相关征象。急性CSVD表现为腔隙性脑梗死，即包括感觉性卒中、纯运动性卒中、感觉运动性卒中、共济失调性轻偏瘫和构音障碍手笨拙综合征等，或可表现为脑出血灶，并出现和病灶部位相关的神经系统症状与体征。而慢性CSVD主要表现为进行性发展的认知障碍、精神情绪异常和大脑白质损伤导致的锥体外系症状，如姿势步态异常、括约肌功能障碍尿失禁等，症状逐渐进展最终导致自理独立性丧失、痴呆，并出现跌倒等伴发伤害引起的死亡风险增加。

根据病理分类的不同，CSVD 可以分为以下六类： （1）Ⅰ型：小动脉硬化相关的CSVD，与高血压和年龄相关的小动脉硬化；（2）Ⅱ型：散发性或遗传性脑淀粉样蛋白相关的CSVD；（3）Ⅲ型：非淀粉样血管病变的遗传性CSVD，如常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、Fabry 病等；（4）Ⅳ型：炎症或免疫介导的CSVD，如肉芽肿、血管炎等介导的小血管病变；（5）Ⅴ型：静脉胶原病，可引起小静脉增厚、闭塞；（6）其他CSVD，如放射后小血管病。鉴于病理诊断在临床应用中的局限性，CSVD 诊断很大程度上依赖于神经影像，因此，CSVD 的影像标志物研究方兴未艾，神经影像也为疾病的病理生理机制探索提供了有力的证据。

脑灌注和血管反应性下降、血脑屏障通透性增加是CSVD 的关键病理生理过程。有研究表明，包括脑白质在内的全脑血流灌注降低，与WMH 总量有关也与WMH 总量进展呈一定相关性。虽然两者因果关系研究结论不一，但总体而言，脑灌注与CSVD 发生发展存在一定相关性［3］。将来，在社区和医院人群的大型纵向研究中更多地应用类似动脉自旋标记（artrial spin labeling，ASL）这种无创、高分辨率、不需造影剂的脑血流成像技术，可能有助于解决两者之间的内在机制问题。同时，CSVD 相关的血管反应性下降导致了缺血结局，与皮质下小梗死、白质病变等密切相关［4］。在fMRI 中采集的BOLD 信号是基于依赖脑血流变化和组织代谢活动原理的，从侧面反映了血管反应性功能。有一些研究提示［5，6］，在CSVD 人群中，BOLD 信号会随着时间推移而逐渐下降，且BOLD 信号受损出现时间较早，可能在出现临床表现之前，就已经有了BOLD 信号的改变，这提示了可能在CSVD病程早期便已经出现了血管反应性受损。此外，目前多应用动态增强MRI （dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI）观察造影剂的细胞外渗漏来检测血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的完整性。BBB 通透性增加是CSVD 的一个特征血管损伤机制及表现［7］，且BBB 渗透性增加在CSVD 广泛存在并发挥病理作用。

CSVD 的诊断依赖于MRI 的影像学标志物，即WMH、EPVS、血管源性腔隙灶、脑CMBs 及近期皮质下小梗死等［8］。WMH 可影响神经纤维的连接和投射，导致不同脑区之间的联络减慢或中断，干扰了大脑对信息的处理过程，进而对认知功能造成不良影响。脑白质病变越严重，纤维损伤越重，认知功能受损可能越明显，且不同部位的脑白质病变可能造成不同临床表现的认知障碍。例如与脑室旁白质病变相比，皮质下脑白质病变与认知障碍关系更为密切等。EPVS 与脑血管反应性受损、血脑屏障功能障碍、血管周围炎症有关，造成脑内代谢产物等微循环障碍，从而引起脑组织内毒素堆积、组织缺氧及损失等［9］。近期皮质下小梗死有时候会和EPVS 相混淆，但有证据表明，前者可作为一项重要的预测因素，来评估认知功能下降的程度［10］。CMBs 的诸多相关研究表明，其与缺血性或出血性脑卒中复发、死亡密切相关，近年来，CMBs 与血管性痴呆、认知障碍的相关性研究也越来越多。CMBs 的发生及数量与认知障碍呈正相关，通过多种因素影响认知功能，即使是调整了血管危险因素及其他CSVD 影像学标志后，CMBs 仍与较差的认知表现相关，表明CMBs 在CSVD 认知障碍中起了独立作用［11］。

随着CSVD 领域研究的不断深入，脑网络作为一种更为全面、敏感的神经影像学标志物被提出。脑网络是一种具有“经济的”小世界特性的大脑神经连接网络，通过这个高度复杂的网络系统，各神经元之间、神经系统各部分之间的神经活动能够相互配合、相互协调地进行。脑网络是被认为能够反映脑结构和功能的复杂网络，研究表明较传统的CSVD 标志物而言，脑网络与CSVD 及认知障碍的相关性更大。

DTI 可用于研究结构性脑网络变化。基于DTI 的网络分析研究表明，CSVD 中脑白质纤维束结构和连接的损害会对神经纤维传导网络通路造成破坏，导致相应脑区功能的受损，从而出现认知功能障碍。根据大脑是一个以皮层节点来相互联系工作的网络这一观点，网络的分析方法是一种新的对DTI 数据的分析方法，将全脑自动化分割成多个区域，然后分析量化每个节点间DTI 连接强度以分析全脑网络效率及网络密度等。通过纤维束示踪建立脑网络的方法，发现CSVD 患者脑网络效率和密度显著降低，且这种脑网络破坏程度与CSVD 认知障碍严重程度有良好相关性；全脑网络效率和强度等属性的异常，与后期认知障碍及痴呆的发生发展密切相关，表明脑网络破坏在CSVD 病理生理机制中至关重要。

除上述对脑网络结构的评估外，完整的脑网络评估还包括对功能脑网络的检测，目前大多数关于脑网络功能的影像研究，多采用rs-fMRI 技术。rs-fMRI 是基于在静息状态下，通过获取依赖脑组织血氧水平改变产生的MRI 信号（BOLD 信号）来反映相关脑区功能活动的fMRI 技术，主要通过低频振幅、局部一致性、功能连接分析及独立成分分析等实现对脑网络功能的分析研究。静息状态脑功能网络如默认网络、执行网络等在个体完成任务时能够互相配合以实现工作的完成，但CSVD 可引起上述网络功能连接异常或受损，从而表现为认知功能障碍。

神经影像学较病理学诊断方法易实施，结构标志物定义的明确和统一，使得多中心的成果可以比较；DTI、fMRI 及其衍生的结构和功能脑网络分析技术不断进步，使得疾病病程和结局的早期识别和预测成为可能；ASL，DCE-MRI 等有助于进一步明确CSVD 发生发展内在机制。在社区和医院的多中心纵向队列人群中开展前瞻性多模态成像技术将是未来CSVD 临床研究的方向。

控制血压和抗血小板、他汀类药物等脑血管病循证治疗是目前可采用的非特异性治疗措施，对发病机制和生物标志物的不断深入探索有望达成寻找特异性治疗方案的长期目标。但是，CSVD 发病机制尚未明确限制了其防治手段的突破。近年来，随着高通量检测技术的进步和大量不同组学水平数据库的建立，基于系统生物学原理和统计方法将多组学数据进行整合，可能有助于理解CSVD 的病理生理机制，明确预测疾病发生和进展的生物标志物，带来早期精准诊断和个体化治疗的进步。随着大型CSVD 队列组学数据的不断汇集，利用多变量统计、深度学习等方法将组学数据（全外显子测序、RNA、蛋白表达数据等）整合，联合临床数据（认知评估和影像检查），有望发现更为全面的生物标志物，增加对CSVD 病理机制的理解，提高CSVD 的预测和早期诊断率，加速精准医疗和个体化医疗保健的突破。