No-touch大隐静脉技术应用于冠脉旁路移植术中疗效的Meta分析

张旭，林伟德，霍强，艾斯卡尔·沙比提

冠状动脉旁路移植术（CABG）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），特别是复杂缺血性冠状动脉（冠脉）病变的有效治疗方法，是外科治疗的金标准，旁路血管的有效性及安全性是术后长期预后的重要保证。目前临床上最常用的旁路血管来自大隐静脉和胸廓内动脉，由于解剖位置和取材长度的限制，胸廓内动脉更多的被用于前降支吻合，大隐静脉则成了其他旁路血管的最主要来源，大隐静脉术后1年通畅率是90%，5年为80%，10年为50%；胸廓内动脉术后1年通畅率为98%，5年为95%，10年为90%[1]。随着对静脉旁路血管术后狭窄的研究，血管外组织的作用逐渐被重视：血管外膜、脂肪、纤维结缔组织限制了高压静脉扩张，对血管提供机械支撑，避免静脉扭曲[2]。因此，Souza提出了“不接触”技术（no-touch technique）来进行大隐静脉取材[3]，即取材时保留静脉周围组织，不接触血管中层平滑肌细胞和内皮细胞，保证了血管壁的完整性。Samano在一项长达16年的随访中发现no-touch大隐静脉技术使桥血管的通畅率显著提升，8.5年为91%，16年为83%，显著接近胸廓内动脉的通畅率[4,11]，这也是目前唯一的一项关于no-touch大隐静脉技术的长期随访结果，其余研究多为术后短期随访，且研究数量少，故相比传统方法，notouch技术是否能显著提高旁路血管的通畅率尚缺乏有效证据。

本研究收集国内外多个中心的文献资料，通过Meta分析的方式对no-touch大隐静脉技术与传统旁路取材技术在冠心病血运重建中的疗效进行综合评价，以期为临床合理选择取材方式提供决策依据。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准本研究的纳入标准遵循PICOS原则制定。纳入标准：①研究类型：随机对照试验（RCT）；②研究对象：拟行CABG的冠心病患者，术前需完善冠脉造影检查，不限人种、名族、年龄、性别、地区；③干预措施：旁路血管取材方式，实验组使用no-touch大隐静脉技术，对照组使用传统旁路取材方式，不限体外循环与非体外循环CABG。④结局指标：对比notouch大隐静脉技术和传统旁路取材方式在院及随访期的相关结局指标，所有结局指标均从纳入文献中获得，包括旁路血管通畅（冠脉造影或冠脉CT检查结果）、下肢切口愈合情况、二次开胸止血、脑卒中、心源性死亡、非致命性心肌梗死、二次血运重建等，结局随访周期不限。排除标准：①排除非临床研究，排除病例报告，病例对照研究；②排除非中、英文文献；③排除原始数据不完整、信息少的文献；④排除无法获取全文者、重复发表的文献；⑤相同机构的多个研究报道的相似的目标结果时，择优纳入质量、信息全面的研究。

1.2 文献检索计算机检索时限为建库至2020年9月，检索数据库包括：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普（VIP）、PubMed、Cochrane Library临床试验注册数据库、EMbase，采用主题词（扩展）联合自由词检索，中文、英文主题词通过中国生物医学文献服务系统（SinoMed）和PubMed（MeSH Dabata）提供的MeSH主题词表确定，自由词根据既往文献中使用过的关键词确定。中文主题词：“冠脉旁路移植术”、“非体外循环”、“体外循环”，自由词为：“搭桥”、“血运重建”“不接触”、“无接触”。英文主题词为：“coronary artery bypas”、“Coronary Artery Bypass，Off-Pump”，自由词为：“no-touch”、“no touch”。我们还通过检索文献的参考文献、专家评论、公开发表的信函中进行交叉检索，以寻找潜在的文献资料。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选、资料提取通过Endnote X9剔重文献，剔重后再通过阅读标题和摘要排除明显不相关文献，阅读全文后排除不合适文献，最终纳入研究。文献的筛选和资料提取由2位评价员独立进行，完成后交叉核对，如遇分歧则由第三方协助。

1.4 纳入文献的质量评价RCT研究参照cochrane协作网推荐的Cochrane Reviewer Handbook5.1偏倚风险评估标准进行质量评价，官方下载网址：“https://training.cochrane.org/cochrane-handbooksystematic-reviews-interventions#how-to-access”。Cochrane Reviewer Handbook5.1.0（updated March 2011）偏倚风险评估工具包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6条作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。其中随机分配方法、分配方案隐藏、选择性报告研究结果用于评估每一篇纳入研究的偏倚风险，盲法、结果数据的完整性、其他偏倚来源针对每一篇纳入研究中的不同研究结果进行评估，强调同一研究中不同结果受偏倚影响程度不同[5]。评价的过程由两名研究人员独立完成，出现分歧则通过讨论解决，以达成共识，并得到另一位作者的证实。

1.5 数据及相关信息提取提取了纳入研究的题目、第一作者、发表时间、国籍，研究对象的一般情况：试验组与对照组患者的年龄、纳入例数、干预措施、随访时间、随访人数等，所关注的结局指标和结果测量数据。

1.6 统计学方法采用Cochrane协作网系统评价标准推荐的Stata 16.0进行Meta分析。纳入研究的结果采用了Chochrane Q检验（统计量Q服从υ=κ-1的χ2分布）并结合I2指数来判断各研究结果的异质性（检验水准设为α=0.10）。当P＞0.10，I2≤50%时，则认为异质性可以接受，则用固定效应模型合并效应统计量，若P≤0.10，I2＞50%时，则认为各研究结果间有统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型合并效应统计量。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只行描述性分析。本研究所有计数资料以RR值作为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI，P＜0.05表示差异有统计学意义。应用Egger’s检验法结合漏斗图的方式进行评价文献发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果计算机检索获得文献1134篇，逐层筛选后获得8篇文献纳入研究，这8篇文献发表于2008～2020年，中文文献2篇，英文文献6篇。文献的筛选过程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 文献基线特征和质量评价纳入的8项研究总样本量为780例，基本特征详和纳入的主要结局指标见表1。我们在数据提取时发现有部分结局指标的报道是单篇文献，这部分结局指标无法合并结果。对纳入的研究进行质量评价，由两位研究人员（张旭、林伟德）独立进行，8篇随机对照研究的质量评价结果见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入随机对照研究的质量评价

2.3 Meta分析结果从纳入文献中提取的结局指标共11个，其中完成数据合并的结局指标有旁路血管通畅度、下肢切口愈合不良、二次开胸止血、脑卒中，其余结局指标的同一研究类型的报道文献数量＜2篇，无法合并。Meta分析结果如下。

2.3.1 旁路血管通畅情况5篇文献[6-8,11,12]报道了术后3年内的旁路血管通畅情况，均为随机对照实验，异质性检验发现I2=82.7%，P＜0.001，异质性较大，采用随机效应模型合并，合并RR为1.11（95%CI：1.01～1.22，P=0.024），差异有统计学意义（图2）。因异质性较大，经过逐个剔除文献，查找异质性后发现异质性来源为周小宇（2018）。

图2 旁路血管通畅情况的Meta分析

2.3.2 下肢切口愈合不良5篇文献[6-8,10,13]报道了术后1年内下肢切口愈合不良，异质性检验发现I2=0.0%，P=0.818，异质性不明显，同质性较好，采用固定效应模型合并，合并RR为1.86（95%CI：1.16～3.00，P=0.010），差异有统计学意义（图3）。

图3 下肢切口愈合不良的Meta分析

2.3.3 二次开胸止血2篇文献[9,10]报道了术后二次开胸止血，异质性检验发现I2=0.0%，P=0.971，异质性不明显，同质性较好，采用固定效应模型合并，合并RR为0.34（95%CI：0.05～2.09，P=0.244），差异不具有统计学意义（图4）。

图4 二次开胸止血的Meta分析

2.3.4 脑卒中2篇文献[8,9]报道了术后30 d内脑卒中，异质性检验发现I2=0，P=0.847，异质性不明显，同质性较好，采用固定效应模型合并，合并RR为1.61（95%CI：0.40～6.48，P=0.501），差异有统计学意义（图5）。

图5 脑卒中的Meta分析

2.3.5 发表偏倚对纳入文献≥3篇的结局指标采用Egger's检验法结合漏斗图的方式检验发表性偏倚，纳入文献＜3篇的文献仅采用漏斗图检验发表性偏倚，检验结果：旁路血管通畅中Egger's检验P=0.006，漏斗图不对称（图6），存在发表偏倚，这与纳入文献数量较少有关。下肢切口愈合不良中P=0.354，漏斗图对称（图7），尚不能认为存在发表偏倚。二次开胸止血和脑卒中纳入的文献数量＜3，仅采用漏斗图（图8～9），漏斗图对称，尚不能认为存在发表偏倚。

图6 旁路血管通畅情况的漏斗图

图7 下肢切口愈合不良的漏斗图

图8 二次开胸止血的漏斗图

3 讨论

CABG中旁路血管的取材有大隐静脉（SV），胸廓内动脉（ITA），桡动脉（RA）和胃网膜右动脉（GEA）等，虽然目前公认的术后通畅率最高的是ITA[1]，但使用最广泛的是SV，SV的优势是解剖位置表浅，易游离，方便取材，搭桥时没有解剖部位的限制，虽术后短期内的通畅率尚可，但远期通畅率并不理想（10年为50%）[1]。no-touch大隐静脉技术是基于长期对CABG后旁路血管狭窄的研究上提出的[13]，这种新颖的取材方式保留SV的外膜及周围脂肪等组织，在对血管提供机械支撑的同时又避免了操作对管壁及内皮的损伤。Demircelik等[14]在2014年第一次提出了大隐静脉移植物血管病（SVGD）的概念，它是SVG闭塞导致CABG后再干预的主要原因，10年内影响25%～50%以上的患者。Demircelik等[14]认为SVGD的发展由3个连续过程组成：①血栓形成，尤其在术后的第一个月，3%～12%的SVG由于血栓而闭塞；②新内膜增生，这个过程持续时间长达1年；③动脉粥样硬化，这是动脉粥样硬化性疾病的最后阶段，晚期移植静脉闭塞，也就是CABG后1年，被认为是动脉粥样硬化过程的一部分。3个阶段均与血管内皮关系密切，no-touch大隐静脉技术作为能够保护血管内皮的取材方法，成为提高SV远期通畅率的学术界关注的方向。

图9 脑卒中的漏斗图

本次Meta分析研究结果显示：与传统的静脉取材的方式相比，3年内的旁路血管通畅情况中，实验组（no-touch大隐静脉）较对照组（传统组）额通畅率高，因异质性较大,故查找到异质性来源为周小宇（2018），在术前基线特征、手术过程、术后治疗等方面没有发现特殊的造成异质性的原因，我们推测可能存在其他的异质性来源没有被文献描述或者该研究结局指标需要更多文献的纳入以扩大样本量。

在我们获取的文献中，报道术后血管通畅情况的文献有6篇，共7个不同的随访周期，最短随访是术后在院期间，最长随访是出院后16年，由于部分随访周期相差较大且出自相同文献，若强行合并，则结果不可信，故将彼此随访周期接近的结果（出院后随访1～3年的数据）提取后合并，其余的随访结果被舍弃，所以按照SVGD的病理发展过程，本次研究的结果属于SVD的晚期，即“动脉粥样硬化”期，但在CABG后随访中我们的研究结果实际上仍然属于近中期随访结果。在一些研究中，高达20%的SVG在CABG术后第一年内闭塞[15,16]，术后10年，只有60%的SVG仍然是开放的，而这些开放的血管中有一半在临床上被认为有严重的狭窄[16]，通过我们纳入的文献来看，术后第1年通畅率为90.58%～92.62%，术后8.5年为91.09%，术后16年为82.37%，接近ITA的远期通畅率（90%）[1]，相比于传统取材方式的通畅率（10年为50%），no-touch大隐静脉技术显著提高了SVG的远期通畅率[11]，但在本次研究中，没有可用的远期随访结果，所以不能作为no-touch大隐静脉技术的远期疗效证据。

在下肢切口愈合不良中随访周期为术后1年内，5篇文献的合并结果RR=1.86（95%CI：1.16～3.00，P=0.010），纳入文献的同质性好，与传统技术相比，no-touch大隐静脉技术在下肢造成的损伤较大，原因可能是为保留SV周围结缔脂肪组织，术中需要更多的使用电切和电凝，这带来了切割和热损伤的双重创伤，可能会破坏更多的组织，造成术后下肢切口愈合不良[13]。我们研究中只纳入切口愈合不良的结局，根据文献报道，大部分患者虽未出现下肢愈合不良，但出现了轻至重度的麻木和肿胀，3个月后肿胀最为明显，这是由于在no-touch大隐静脉技术中损伤了静脉、淋巴通道和隐神经[13]。同样是二次文献的研究，2018年的一篇Meta分析结果表明，notouch大隐静脉技术组同传统技术组相比并没有出现明显的腿部切口较难愈合的问题[17]，与我们的结果不一致，通过复习文献后发现在2018年的这项研究中[17]，腿部愈合不良纳入的文献数量比较少，而此次研究纳入的文献数量较前稍有增加，且大部分文献是在2018年以后发表的，我们认为这是造成结果相反的原因，同时也能看出notouch大隐静脉技术在近年来已开始受到重视，且逐步被运用于临床。在二次开胸止血和脑卒中中就本次研究纳入文献来看，no-touch大隐静脉技术组同传统技术组相比并没有明显的差异，但因为被纳入的文献数量比较少，如以后出现更多的关于no-touch大隐静脉技术的研究，结果可能会发生改变。

2019年发表的一篇综述[18]总结了No-touch大隐静脉技术的优势：①保留血管周围的脂肪静脉蒂。血管周围组织由多种胶原纤维组成，是一种天然外部生物支架，可防止动脉压力对静脉壁的过度扩张；②保持血管内皮细胞功能包括合成抗血栓分子，调节血管反应性和血流量，调节炎症、免疫反应等，完整保留平滑肌层[19,20]。现有证据表明no-touch大隐静脉技术较传统的取材方式表现出较多的优势，但仍需要更多的研究加以验证。

本研究的局限：①“下肢切口”的结局中，文献中报道的不良并发症不一致，仅纳入了“下肢切口愈合不良”的数据，未纳入疼痛、麻木、肿胀、活动障碍等并发症的数据；②入选的结局指标中，没有做术后的长期随访，在当今这个CABG低死亡率的背景下，我们更关注的是手术的远期预后；③纳入的文献数量较少，查阅文献发现，一部分文献数据均来自瑞典的一项研究[11]，样本纳入年份是1993～1997年，虽然这份样本被报道的文献数量众多，但同一种中心、同一份样本的文献，无法同时纳入；④由于语种的限制，只纳入的中文和英文文献，这造成一定的选择偏倚。

本研究结果显示，CABG后3年随访中，notouch大隐静脉技术相比传统取材技术的大隐静脉通畅率高；CABG后1年随访中，no-touch大隐静脉技术相比传统取材技术明显出现更多的下肢切口愈合不良的问题。