冠状动脉侧支循环影响因素的Meta分析

姚自鹏，尹琼，吴安爽，刘曼华，夏旭辉，刘梦碟

冠状动脉疾病（CAD）是世界范围内的主要死因，许多因素对CAD的临床疗效起着关键作用，其中一个因素是冠状动脉（冠脉）侧支循环的建立。冠脉侧支循环（CCC）是在严重狭窄或闭塞性CAD的情况下发生的冠脉动脉间吻合[1]，它构成了心肌供血的另一个来源。良好的CCC不仅可增加冠脉血流储备能力，还可改善冠脉慢性完全闭塞（CTO）患者的预后，有利于降低心肌梗死和缺血性心肌病的发生率[2,3]。目前大量研究发现了CCC的相关影响因素，但各结论仍未统一。因此，本研究将采用Meta分析的研究方法对CCC的影响因素进行分析，从而为临床治疗提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型病例对照研究。

1.1.2 研究对象冠脉造影证实冠脉至少一支狭窄≥50%的患者。

1.1.3 暴露因素根据Rentrop分级[4]评价侧支循环情况，可分为侧支循环不良（0、1级）和侧支循环良好（2、3级）。侧支循环不良为暴露组，侧支循环良好为对照组。

1.1.4 结局指标各种可能相关的影响因素所导致的冠脉侧支循环形成。

1.1.5 排除标准①未行冠脉造影的研究；②结局数据无法获取的研究；③重复及非中、英文文献；④研究总人数＜100人。

1.2 文献检索策略检索Web of Science、The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang及CBM数据库，搜集建库至2020年01月有关CCC相关影响因素的病例-对照研究。检索方式采取主题词和自由词相结合，其中英文检索词包括：Collateral circulation、Collateral Blood Circulations、Coronary Arteries、Coronary Vessels、Risk factor等主题词及自由词，中文检索词包括：冠状动脉、侧支循环、侧支循环形成、冠状动脉侧支循环、慢性完全闭塞、危险因素、影响因素等主题词及自由词。同时辅以手工检索和追溯相关文献的参考文献。

1.3 文献筛选和资料提取由2名研究者按事先设计好的表格在阅读全文后提取相关信息及资料，如遇到分歧则与另一研究者共同讨论解决；提取资料包括研究的基线资料、样本量及各项研究观察指标等。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2名研究者独立使用渥太华纽卡斯尔量表（NOS）对所纳入研究的偏倚风险进行评价[5]，若意见不统一，则共同讨论解决。

1.5 统计分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。对于计数资料、计量资料的效应指标分别采用比值比（OR）、均数差（MD），并给出其点估计值和95%CI。采用卡方检验确定文献异质性，用I2评估异质性大小，I2＜50%为不存在异质性，采用固定效应模型，I2＞50%为存在异质性，采用随机效应模型进行分析。采用漏斗图进行分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果最初检索1458篇文献，经详细筛选最终纳入22项研究，6186例患者（图1）。

图1 文献筛选流程图及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果共纳入6186例患者（表1）。共纳入相关研究22篇，其中15篇NOS评分为6分，7篇为7分（表2）。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 糖尿病 共纳入21个研究[6-26]。随机效应模型Meta分析结果显示：糖尿病（OR=1.49，95%CI：1.20～1.85，P=0.0002）与冠脉侧支循环不良相关性具有统计学意义（图2）。

图2 糖尿病对冠脉侧枝循环影响的Meta分析

2.3.2 C反应蛋白（CRP）纳入研究[9,11,15,17,20,21,23,25,26]。随机效应模型Meta分析结果显示：CRP（MD=1.59，95%CI：0.11～3.08，P=0.04）与冠脉侧支循环不良相关性具有统计学意义（图3）。

图3 CRP对冠脉侧枝循环影响的Meta分析

2.3.3 白细胞（WBC）共纳入6个研究[7,9,15,17,25,26]。固定效应模型Meta分析结果显示：WBC（MD=0.81，95%CI：0.62～1.00，P＜0.00001）与冠脉侧支循环不良相关性有统计学意义（图4）。

图4 白细胞对冠脉侧枝循环影响的Meta分析

2.3.4 中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）共纳入4个研究[6,15,17,25]。随机效应模型Meta分析结果显示：NLR（MD=1.53，95%CI：0.54～2.51，P=0.002）与冠脉侧支循环不良相关性具有统计学意义（图5）。

图5 NLR对冠脉侧枝循环影响的Meta分析

2.3.5 三酰甘油（TG）共纳入17个研究[6,7,9-11,13,15-22,24,26,27]。随机效应模型Meta分析结果显示：TG（MD=0.12，95%CI：0.00～0.24，P=0.04）与冠脉侧支循环不良相关性具有统计学意义（图6）。

图6 TG对冠脉侧枝循环影响的Meta分析

2.3.6 病变血管数共纳入7个研究[6,7,10,13-15,27]。随机效应模型Meta分析结果显示：病变血管数（MD=-0.19，95%CI：-0.35～-0.03，P=0.02）与冠脉侧支循环不良相关性具有统计学意义（图7）。

图7 血管病变支数对冠脉侧枝循环影响的Meta分析

2.3.7 口服他汀药物共纳入13个研究[6-11,15,17-20,24,25]。固定效应模型Meta分析结果显示：口服他汀药物（OR=0.80，95%CI：0.69～0.92，P=0.002）与冠脉侧支循环不良相关性具有统计学意义（图8）。

图8 口服他汀药物对冠脉侧枝循环影响的Meta分析

2.3.8 其他因素其他因素对冠脉侧支循环影响的Meta分析见表3。

表3 冠脉侧枝循环影响因素的Meta分析结果

2.4 发表偏倚以性别因素这一指标绘制漏斗图，运用漏斗图定性评估有无发表偏倚，认为存在发表偏倚可能性，对于其他指标，因所涉及研究数量少，故未进行发表偏倚检测（图9）。

图9 性别作为危险因素的漏斗图结果

3 讨论

冠脉侧支形成是对慢性心肌缺血的适应性反应，是冠脉狭窄或闭塞的重要保护[28]。CCC可为缺血心肌提供血液供应，对心血管事件的风险有直接的保护作用，良好的侧支循环可改善冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者的长期预后[3,29]。冠脉侧支循环的形成受许多因素的影响，除糖尿病、高脂血症等[28]，还包括冠脉狭窄的严重程度和持续时间、内皮功能障碍和内源性介质等[6,30]。

血糖水平升高是CCC形成的抑制因素，其机制是血糖水平升高使得血管内皮细胞和单核细胞迁移，导致内皮细胞功能不全，使促血管新生因子分泌减少，抑制血管新生因子活性[30,31]。本Meta分析发现糖尿病患者冠脉侧支循环发育不良是非糖尿病患者1.49倍，与Kilian等[32]研究结果一致。因此，医务人员应对糖尿病患者做好评估和

加强血糖管理，改善冠脉侧支循环。

研究发现[9,11,17,30]，白细胞、NLR、单核细胞计数、CRP、黏附分子和生长因子与冠脉侧支发育有关。慢性炎症通过多种途径参与血管内皮功能受损的形成，其中最重要的途径之一是炎症导致活性氧产生增加，最终导致内皮功能紊乱的过程[33]。从白细胞亚型计算的NLR被认为是心血管疾病炎症的标志物[34]，NLR被认为比白细胞计数更有效地预测心血管风险[17]。另外，CRP可抑制一氧化氮的生成和血管生成[35]，联合其他炎症因子参与血管炎症反应进而影响CCC的生成。本Meta分析中发现白细胞、NLR、及CRP明显升高是冠脉侧支循环的危险因素，考虑炎症反应参与冠脉侧支循环的发育。

当血脂水平升高时可造成血管内皮细胞破坏及损伤，阻止中新血管的发育，减少了冠脉侧支血管的生成[19,28,36]。研究表明[37]高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）具有抗动脉粥样硬化、抗炎和抗氧化的特性。Kadi等[14]研究研究首次证明低HDL-C血浆水平是冠心病患者CCC不良的独立预测因子。然而，Levkau等[38]在一项实验研究中，发现HDL-C通过一氧化氮介导的血管舒张作用增加冠脉灌注，并未发现其促进侧支循环发展和增加侧支循环。同样，Hsu等[13]研究结果显示HDL-C与冠脉侧支形成无关。本Meta分析发现HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及总胆固醇（TC）不是冠脉侧支循环的影响因素，而TG是冠脉侧支循环的影响因素，考虑可能与脂质代谢紊乱引起的血管内皮细胞功能异常有关。同时，本Meta分析发现侧支循环不良组口服他汀类药物患者明显低于侧支循环良好组，说明口服他汀药物有利于冠脉侧支循环形成，与Dincer等[39]研究结果一致，考虑其与降低血脂水平有关。因此，临床上加强血脂管理是十分必要的。

冯涛等[22]研究发现不良组的三支病变比例显著低于良好组，说明病变血管数量是冠脉侧支发育的预测因素[40]，同样，本Meta分析结果示血管病变数量多更有利于CCC的发育。目前认为，更严重和更广泛的心肌缺血，如多血管病变可能进一步促进冠脉侧支循环的发展[10,28]。严重的冠脉狭窄可刺激侧支血管的发育，心绞痛病史也可作为侧支血管的临床标志[41]。然而，本Meta分析发现心绞痛病史不是冠脉侧支循环的影响因素，有待进一步研究。

本Meta分析的局限性在于：纳入的研究数量有限，样本量小，纳入文献质量参差不齐，研究患者间基础状况、地域存在差异，研究设计实施、测量等都有所不同，且多为阳性结论的文献，这些均可能导致偏倚的产生，故本研究对临床的指导意义有限。因此，还需开展多中心、大样本的流行病学研究进一步明确CCC的影响因素。本Meta研究结果显示糖尿病、白细胞、NLR、CRP、TG、病变血管支数、口服他汀药物是冠脉侧支循环的影响因素，而性别、年龄、吸烟、高血压病、高脂血症、既往心绞痛病史、既往心肌梗死病史、BMI、TC、HDL-C、LDL-C、尿酸、血糖水平、左室射血分数、RCA血管病变与冠脉侧支循环的相关性有待进一步研究。