肾上腺髓质素前体中段肽对心力衰竭患者预后预测价值的Meta分析

付祥真，罗霖，丁雪峰，陈丽

心力衰竭（心衰，HF）是心血管疾病的终末阶段，出现在心脏充盈或泵血能力受损的各种心血管疾病中。近几十年来，虽然心血管疾病在预防、诊断和治疗方面均取得了显著进展，HF可导致患者频繁的住院治疗、预期寿命的缩短和医疗保健系统的高额支出[1]。美国心脏病学会2016年一项研究显示，美国中青年人群中HF的患病率高达1%[2]。HF患者的症状和体征通常是非特异性的，常会导致诊断和治疗的滞后，从而引起预后不良[3]。考虑到HF是一种复杂的临床综合征，人们广泛开展使用生物标记物用于HF的诊断与预后评估的研究。

肾上腺髓质素（ADM）是属于降钙素基因相关肽家族的一种52个氨基酸的肽[4]。ADM基因编码一个185个氨基酸的前激素原，它在切割后会产生一个164个氨基酸的前激素（pro-ADM）；处理pro-ADM后即形成ADM和肾上腺髓质素前体中段肽（MR-proADM）[5]。由于MR-proADM具有比ADM更好的稳定性，因此被普遍使用[6]。近期研究表明MR-proADM在HF患者的全因死亡率（ACM）上具有预测价值[7,8]，但大多数研究样本量较小，指南推荐程度低。因此，我们进行了这项Meta分析，系统和定量地分析所有通过MR-proADM评估HF患者预后的文献记录，探讨MR-proADM在HF患者的预后分析的价值。

1 资料与方法

1.1 检索策略本研究从中文和英文数据库中选取纳入研究的文献。英文数据库包括：PubMed、EMbase、Web of Science和The Cochrane Library；中文数据库包括：中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库和万方数字化期刊全文数据库。中英文检索时间均为从建库至2020年5月。英文数据库检索采用主题词和自由词相结合的原则，以PubMed为例，具体检索策略如图1所示。中文数据库搜索主题词或关键词：心衰、心力衰竭、肾上腺髓质素、肾上腺髓质中段肽和肾上腺髓质素前体中段肽，同时辅以手工检索及对相应文献的参考文献进行扩大检索。

图1 文献检索策略

1.2 文献纳入与排除标准纳入标准：①公开发表的文章；②研究方式为前瞻性队列研究；③研究对象明确诊断为HF；④结局指标为ACM，随访期的死亡原因不限制；⑤检测因子为MR-proADM。排除标准：①综述、病例报道、会议论文；②研究中未涉及危险比（HR）及95%可信区间（CI）；③纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评分＜6分；④研究人群纳入非HF患者。

1.3 数据提取与文章质量评估评价两位研究者分别查阅每篇文献的题目、摘要和全文，必要时联系文章作者获取相关信息，查阅完成后将符合纳入条件的文献进行登记。随后用Cohen K法检测两位研究者纳入文献的一致性，若有争议则与第三位研究者商量后给出统一意见。随后从文献中提取所需数据并根据NOS对文献进行质量评价，该量表包括三大类共8项评价内容，可比性一项可最多增加2颗星，其余每个符合的项目内容可增加1颗星。总数为0～3星，4～6星，7～9星的评价分别对应着低质量、中等质量及高质量的研究。

1.4 统计学方法数据分析均在STATA 16.0软件中完成，并按照PRISMA和MOOSE流程进行报告。本研究结局为ACM，采用HR进行数据合并分析并以95%CI表示。设定P＜0.05为差异具有统计学意义。用I2test来判断异质性。当I2＜50%时，认为纳入文献无明显异质性，选择固定效应模型进行分析；若I2≥50%，则考虑有异质性，分析模型选择随机效应，同时运用亚组分析、回归分析和敏感性分析等方式探索异质性来源或只行描述性分析。通过Egger检验和Begg检验评估发表偏倚，P＜0.1表示存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与筛选根据所制定的检索策略共检索2137篇文献。对这些文献进行筛查后，共有英文文献11篇[9-19]，中文文献2篇[20,21]纳入分析。文献筛选流程及结果见图2。其中张志敏等[20,21]的两篇文献为纳入同一心衰人群的研究中得到的不同研究数据，分析后将数据进行合并研究。最终共纳入12篇文献。

图2 文献检索结果与筛选过程

2.2 纳入文献基本情况纳入文献发表时间为2009～2019年，主要研究地区为中国与欧洲。一共5950例HF患者纳入本项研究，其中包括4052例慢性心力衰竭（CHF）患者，1416例急性心力衰竭（AHF）患者及482例HF患者。基本特征汇总如表1所示。偏倚风险评价内容与结果如表2所示，纳入研究的文章评分均大于6分，为高质量或中等质量文章。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入研究文献的偏倚风险评价结果（分）

2.3 MR-proADM对预后指标全因死亡率的影响分析纳入研究的结果显示MR-proADM水平升高与HF患者死亡风险增加相关。研究异质性为43.2%，故使用固定效应模型。如图3所示，合并HR=1.86（95%CI：1.68～2.06）。

图3 肾上腺髓质素前体中段肽对心衰患者全因死亡率的影响

2.4 亚组分析按心衰类型、样本量、随访时间、HR合并因素进行亚组分析，相关结果如表3所示，AHF亚组、单因素亚组、样本量小于500例亚组有明显的异质性，说明是异质性主要来源。

表3 心力衰竭患者全因死亡率的亚组分析结果

2.5 敏感性分析对纳入的12篇文献采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果未发生明显改变，提示所得结果较稳定（图4）。

图4 肾上腺髓质素前体中段肽与心衰患者全因死亡率敏感性分析

2.6 发表偏倚对纳入的12篇文献进行发表偏倚检验，结果显示P值均＞0.1，提示纳入文献无明显发表偏倚（图5～6）。

图5 发表偏倚Egger检验

图6 发表偏倚Begg检验

3 讨论

1995年首次报道HF中ADM水平升高：血浆ADM浓度在健康受试者中为13 pg/ml，在慢性心衰患者中为健康人群的3～4倍[22]。越来越多研究表明，在急性和慢性心衰患者中，MR-proADM的升高可能与较高的死亡率相关[23]。其原理可能是心衰的死亡原因包括心源性因素和非心源性因素，而血浆ADM反映了HF的全身病理状况。HF的部分原因是由于内源性细胞因子级联对心脏和外周循环的有害作用导致。血浆ADM起源于多个器官和组织，各组织中，ADM的mRNA受到细胞因子的强烈诱导，提示血浆ADM浓度可能反映外周组织中细胞因子的上调。

ADM的稳定部分，即MR-proADM，是我们本次研究的生物标志物。本研究为首次将MR-proADM与HF患者ACM预测价值进行比较的Meta分析。结果显示，MR-proADM水平升高与HF患者全因死亡风险升高有关，证实了MR-proADM作为HF的预后生物标志物的价值。纳入Meta分析的所有单个研究均表明MR-proADM的升高会增加HF患者的ACM。

在亚组分析中，按照研究人群将纳入研究分成亚组后，MR-proADM对AHF患者和CHF患者均有很敏感的预测能力。同样在按照危险比的单因素或多因素亚组分析比较时，组间并无明显差异，说明MR-proADM对HF患者的预后有独立预测价值。在将随访时间进行亚组分析发现，MR-proADM对于HF患者短期预后和长期预后均有稳定的预测价值。这些分析对临床具有一定指导意义。此外，分析发现AHF亚组、单因素亚组、小样本量亚组研究有较高的异质性，可能是因为所纳入的部分研究样本量不大，放大了阳性结果，或是数据采集及处理方式的不同等因素引起。

本研究的局限性：纳入研究的数量相对较少，只有12篇文章。虽然Egger检验和Begg检验的结果显示没有统计学意义，但发表偏倚可能仍然存在。其次，我们将Meta分析纳入文献的终点事件局限于ACM，而未纳入 HF发病率或心血管死亡率，可能导致结果的偏差。

综上所述，当前证据表明，MR-proADM水平的升高与HF患者不良预后有关。MR-proADM对于HF患者的预后有着稳定、敏感、独立的预测价值，可作为HF患者风险分层及预后的特异性指标。指南推荐强度可考虑适当上升。