中西药联合应用治疗抑郁症伴失眠的研究进展

林清，高丽丽，石春兰

1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003

0 引言

抑郁症（major depressive disorder，MDD）是一种以情绪低落、意志活动减低、思维迟缓、兴趣缺乏为主要表现的精神疾患。不仅患病率高、自残率高，且存在高复发率，调查发现，抑郁症发病率高达31.2%，其医疗负担在所有疾病中排名第二[1]。其高致残率，甚至成为美洲国家自残的首要原因[2]。MDD不仅对个人生活甚至对整个家庭造成极大影响。2019年世界卫生组织最新数据统计[3]显示，全世界MDD发病率达3.1%，而据我国流行病学统计数据显示MDD发病率达5%～6%，女性居多，大部分首次发作患者集中在30岁左右[4]。失眠是指患者的睡眠时间不足、睡眠质量变差以及睡眠习惯的改变，每年失眠人数达全球30%，且与年龄增长密切相关[5]，在我国成人失眠的发病率近40%，远高于世界平均水平的27%，在抑郁症伴随症状中，失眠成为主要困扰。抑郁症与失眠关系密切，根据流行病学调查研究，抑郁障碍患者的失眠发生率高于普通人群，并且在失眠患者中，抑郁障碍的发生率也高于常人。长期以来，西医联合治疗抑郁症伴失眠多是利用抗抑郁与抗睡眠障碍药物相结合，尽管具一定效果，但长期用药所带来的不良反应使疗效并不理想，中西药联合应用能够在提高治疗效果、降低西药的不良反应。本文将从中西医对该病的认识、中西药联合治疗抑郁症伴失眠的研究进展进行综述。

1 西医对抑郁症伴失眠的认识

目前研究表明，默认模式网络（default mode network，DMN）的改变在抑郁障碍的病理生理学中起着重要作用。该网络认为抑郁症的发生可能与炎症、脑源性营养神经因子、GABA系统、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、单胺类神经递质（5-TH）、去甲肾上腺素和多巴胺释放密切相关[6]。近年来研究发现，小胶质细胞的表型变化与神经炎症相关，包括形态差异、氧化应激及细胞因子的释放，小胶质细胞的激活在抑郁症的发病机制中起重要作用，许多抗抑郁药如选择性5-TH再摄取抑制药能够抑制小胶质细胞作用[7]。抑郁症基础上所导致的睡眠异常，发病机制目前尚未完全明确，存在许多假说，目前倾向考虑神经内分泌系统改变、内分泌轴功能亢进抑或激素释放异常相关。过度觉醒在重度抑郁伴失眠中成为重要机制。

2 中医对抑郁症伴失眠的认识

抑郁症属中医“郁证”范畴，病位多责之心肝，《类经》：“情志之病，虽五脏各有所属，无不从心而发”，血为气之母，气血不调则生郁；又有《古今医统大全》中所言：“则肺金太过，而木郁之病生焉”，肺气宣发太过，肝喜调达而恶抑郁，肝主疏泄，情志过用或不及损失脏腑，影响气机调达，变化乃生郁症。情志不遂最先伤及气机，七情中多以思、怒为主要情绪因素，结合体质与个性[8]。基于此病机，《辨证录》谈及“肝血虚则魂越，游魂亦因虚变也”，中医认为从补益肝血角度出发，使肝魂得安，肝郁自除，为论治郁证提供了新思路[9]。失眠乃中医所言“目不瞑”“不得眠”[10]，病机一者阴阳失交所致，阴虚无法敛阳，阳未入于阴浮越于外致失眠。《灵枢 邪客》曰“卫气独卫其外，行于阳，不得入于阴……行于阳则阳气盛，阳气盛则阳跷陷，不得入于阴，阴虚故目不暝”，充分说明二者乃营卫不和，卫气于半夜入阴则能眠，卫阳夜不归阴致不寐[11]。论发病脏腑，心、肝、肺、肾等各脏皆可致不寐[12]。而自古不同医家对不寐发病的机制各有分说，徐叔微称肝经血虚，魂不守舍，精神不安所致；更是提出“日午夜卧服”用药可助药力。张介宾分不寐为有邪、无邪两种类型。病机二者与神明失养不安、肝失条达、情志不畅相关。病位都涉及心、肝、脾、肾、脑髓。足以见中医早将情志与不寐密切联系。无论病机如何，临床治疗都是据辨证论治进行治疗，通过改变内环境，调整脏腑阴阳互用改善患者临床症状。

3 抑郁与失眠的相关性

失眠是抑郁症的独立危险因素之一。研究提示下丘脑、海马等是调节情感的重要的区域，这些区域会释放神经肽Y（NPY）与P物质（SP），与神经递质发生联系，对生物节律进行调控。抑郁伴失眠患者的NPY较健康人群水平更低，且NPY水平与睡眠质量存在正相关性[13]。除了NPY，大脑右侧海马旁回功能与抑郁程度呈负相关，失眠使海马、海马旁回、杏仁核等区域受损，导致患者处于过度应激状态，出现认知功能障碍[14]。抑郁自测量表（SDS）评分是评估患者抑郁程度重要量表，其中测评内容包括对睡眠情况的评估。李倩等[15]通过匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）及SDS问卷，发现失眠与抑郁症状呈现正相关性，其中以入睡时间与日间的情绪功能障碍最明显。甚有研究发现睡眠剥夺72小时可引起焦虑行为，造成机体氧化损伤[16]。而慢性失眠患者脑源性神经营养因子（BNDF）水平显著降低，BNDF能够加强大脑海马体内部的联系，促进神经细胞生长，而抗抑郁治疗能够明显提高大鼠外周血清中BDNF水平[17]。由此可知，慢性失眠可能加重焦虑抑郁障碍等疾病的发生[18]。蔡丽飞等[19]也通过研究该病的临床特点，得出抑郁症患者临床以轻中度失眠为主，其中女性较男性程度轻，失眠的程度与年龄、抑郁的病情程度呈正相关。综上，抑郁与失眠密不可分，临床往往伴随发生。

4 中西药联用治疗抑郁症伴失眠

目前，中药治疗抑郁症已有非常明显的优势，通过整体观念、辨证论治对抑郁症施治。针对抑郁症伴失眠患者通过解郁安神、化痰和中、调整阴阳等治疗原则进行治疗，效果显著。而西药治疗从抑郁症发生机制出发，更具有针对性、靶向性，利用中西药联合治疗抑郁症伴失眠疗效明显、安全可靠。

4.1 中药与SSRI联用

SSRI（selective Serotonin reuptake inhibitor）是临床治疗抑郁症的重要药物，通过对中枢神经系统内5-TH神经递质的再摄取，提高5-TH的含量，从而提高单胺神经递质的神经传递发挥抗抑郁作用。

4.1.1 中药与艾司西酞普兰联用

艾司西酞普兰属于SSRIs类药物，具有高选择性，能增加大鼠下丘脑惰性（the orexinergic system OX）系统，是人血清素转运体（hSERT）的变构调节剂，成为新一代治疗抑郁症等精神类疾病药物[20]。临床研究发现，草酸艾司西酞普兰与舒肝解郁胶囊合用能够有效治疗抑郁发作，对比治疗后5周、9周、12周的TESS评分具有临床意义[21]。基于该药联合应用能够抗抑郁发作，付艳梅等[22]研究发现艾司西酞普兰缓解焦虑情绪效果强于舍曲林，联合阿戈美拉汀治疗老年抑郁伴失眠患者时，汉密尔顿量表（HAMD）和匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）分数均下降[23]，但副作用仍对老年患者造成影响。由此可见，两种抗抑郁药物治疗副作用仍是无法避免，而艾司西酞普兰联合中药复方制剂则大大减少副作用，改善抑郁症伴随症状。包炤华等[24]临床研究得出，舒肝解郁胶囊联合艾司西酞普兰能够通过调节血清中BDNF、5-TH、NE等神经因子水平改善老年抑郁症伴失眠症状，在改善睡眠质量、减少不良反应等方面较单独使用艾司西酞普兰效果明显。正是因为疏肝解郁胶囊的机制是能够增强抑郁模型大鼠大脑中枢DA与5-TH神经递质，调节HPA轴功能，而方中配伍柴胡、白芍，能够起到疏肝行气解郁的效果，对郁证伴有不寐表现效果显著。权伟等[25]还发现疏肝解郁胶囊能够改善CUMS模型下小鼠的抑郁状态，胶囊中贯叶金丝桃内含金丝桃素，利用增加单胺递质浓度抑制5-TH、DA、NE再摄取起到抗抑郁作用[26]。中成药能够浓缩汤方成分，不单是疏肝解郁胶囊，针对失眠为主的抑郁症，研究[27]发现，当艾司西酞普兰与百乐眠胶囊联用时，失眠伴抑郁焦虑患者的睡眠质量与不良情绪同时起到改善作用。因百乐眠胶囊可减轻日间嗜睡同时缓解焦虑与抑郁情绪[28]，故二者联合应用能够将疗效最大化。除中药复合制剂，临床也善用柴胡汤类方治疗情绪、精神类疾患，此类方通过加减化裁，宣通气机，起到抗抑郁作用。如柴郁温胆汤方出自《世医得效方》，该方由温胆汤基础上加柴胡、郁金而成，功擅疏肝理气，化痰解郁，通过对辩证为痰气郁结型患者，亦可基于此证型的或然证患者进行治疗，重新调整阴阳互用，立足抑郁伴失眠的机制，联合西药，大大提高有效治疗效果。药理研究表明，该方通过调节大鼠脑内单胺类递质起抗抑郁作用[29]。如金晓丽等[30]临床观察66例肝郁痰热型睡眠障碍患者，应用柴郁温胆汤治疗，睡眠效率与质量获得明显改善。此外，柴郁温胆汤与艾司西酞普兰联通对临床抑郁症的治疗总率数值明显提高。上述研究表明，中药与西药联合应用不仅能够提高疗效、改善症状，还可降低药物不良反应。

4.1.2 中药联合盐酸曲唑酮

盐酸曲唑酮是特异性5-羟色胺的再摄取抑制剂，临床应用于抑郁症及药物依赖者戒断后的情绪障碍，在快速眼动睡眠期间减少θ波振荡，增强快速眼动睡眠持续时间，改善睡眠障碍[31]。焦金等[32]研究发现盐酸曲唑酮能快速改善抑郁等负面情绪，增加睡眠时间。关桂霞等[33]通过研究百合地黄汤联合西药盐酸曲唑酮治疗抑郁症伴有失眠症状效果明显优于单用盐酸曲唑酮，经辨证论治后，观察组的Asberg副作用量表低于对照组，不良反应小，且不对肝肾功能及血常规、尿常规造成影响。百合地黄汤载于张仲景的《金匮要略·百合狐惑阴阳毒》，张忠等[34]发现，百合地黄汤能抑制NLRP3炎症小体的过度激化，从现代药理学角度出发，百合具镇静安神，其中百合粗多糖具非特异性免疫调节作用，通过调整昼夜节律，从不同靶点多途径调节情绪，从而改善心理亚健康和睡眠质量[35]。同时，有研究采用安神解郁汤联合盐酸曲唑酮对肝郁血虚型更年期抑郁症患者的睡眠质量有明显改善。

4.1.3 中药联合帕罗西汀（paroxetine hydroc hloride，PX）

帕罗西汀属于选择性5-TH再摄取阻滞剂，通过抑制肠黏膜嗜铬细胞分泌的5-TH再摄取，较三环类、单胺氧化酶类抗抑郁药具有更强的选择性，是临床强效、高选择性抗抑郁药。可有效改善难治性MDD抑郁状态及睡眠质量。临床研究发现经过柴胡汤方加减化裁，如加味柴胡桂枝汤联合PX，联合治疗后经过PSQI、HAMD-17量表评价，二者联用明显改善抑郁症状和睡眠状态[36]。据相关报道，柴胡桂枝汤能够提高E1小鼠脑和延髓内5-TH含量，以达到有效抗抑郁作用，同时推测延长巴比妥盐的睡眠作用[37]。

4.1.4 中药联合氟西汀（fluoxetine，FLX）

研究发现，氟西汀可以提高大鼠脑细胞内脑源性神经营养因子（BDNF）mRNA和蛋白的表达来抗抑郁[38]。研究使用免疫组织学分析评估FLX能改变小鼠下丘脑神经元和星形胶质细胞数量之间的平衡[39]，基于此结果，表明FLX可以调节海马体、嗅球和新皮层神经纤维来治疗抑郁症。尚立芝等[40]研究发现酸枣仁汤能够协同FLX增加单胺类神经递质，促进BDNF和GDNF神经因子的分泌，对神经细胞起保护作用，酸枣仁汤中采用酸枣仁配远志，心脾得补，气血得养，全方重用酸枣仁滋肝补血，辅茯苓相配，增强养血安神、清热除烦之功。故西药与酸枣仁汤联合，对肝郁血虚型抑郁伴失眠疗效优于单用FLX。除了汤药，中成药如心神安胶囊全方具健脾益气、养心安神之效。联合FLX能够改善患者抑郁状态，并且提高睡眠质量[41]。林力峰等[42]在治疗抑郁性失眠症时，在收治的96例案例中，采用百乐眠胶囊配合盐酸氟西汀进行治疗8周后，患者的PSQI、SDS和HAMD评分均较治疗前明显降低，因百乐眠胶囊中含百合苷，能有效延长睡眠时间，对改善缓解失眠伴焦虑也有明显作用[43]。

4.1.5 其他

研究发现[44]柴胡加龙骨牡蛎汤能够对抑郁患者情绪波动进行有效控制。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，利用柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合地西泮能够通过患者生理与心理两方面来改善抑郁伴失眠[45]。王省等[46]采用柴胡加龙骨牡蛎汤联合艾司西酞普兰、右佐匹克隆和劳拉西泮治疗重度抑郁症伴失眠30例，在PSQI评分以及睡眠障碍因子、入睡时间因子方面差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究表明柴胡加龙骨牡蛎汤加减对肝气郁结型失眠有明显改善作用[47]。综上，利用中西药联用治疗，能够对不同程度的抑郁伴失眠起到治疗作用，失眠症状改善也能极大缓解抑郁症状。

4.2 中药与SNRI联用

SNRI（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors）是临床上应用广泛的一类抗抑郁药，升高患者脑脊液中5-羟色胺和去甲肾上素的浓度发挥双重抗抑郁作用，改善抑郁症患者精神和躯体症状[48]，其中以文拉法辛代表，其活性代谢物O-去甲基文拉法辛是多巴胺的弱抑制剂，也是提高NE和5-TH含量产生双重抗抑郁的原因所[49]在。文拉法辛是属于苯乙胺衍生物，能够保留多巴胺能神经元，恢复纹状体多巴胺水平，能够抑制抑郁大鼠海马中组蛋白去乙酰化酶表达，增加脑源性神经营养因子[50]。临床研究发现，文拉法辛与中成药解郁丸联用，因解郁丸是在逍遥散的基础上加减，当归、柴胡等诸药相配可疏肝解郁、定惊安神，故能有效针对抑郁障碍患者精神症状，减轻患者失眠早醒症状[51]。而《伤寒论》中利用六经辨证，对柴胡汤类进行化裁治疗郁证疗效显著，如加味柴胡桂枝汤联合文拉法辛对抑郁障碍伴失眠患者不仅具有更确切的疗效，并且能够在不同程度上减轻文拉法辛口干、便秘及性功能障碍的副作用[52]。

4.3 中药与NaSSAs联用

去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺再摄取抑制剂（noradrenergic and specific serotonergic antidepressants，NaSSAs）是通过拮抗NA前膜α2受体，阻断负反馈机制，促进中枢NA的释放；并且拮抗5-TH后膜α2受体，释放机体5-TH，临床以米氮平为代表性药物。米氮平激动中枢5-TH1受体起到抗抑郁作用，同时阻断5-TH2及5-TH3受体促进人体深睡眠状态，抑制焦虑及恶心等反应。相对其他抗抑郁药物，其有效率达78%，能够在改善躯体症状、抑郁伴焦虑、睡眠障碍等有较好疗效。早有研究发现米氮平联合SNRIs类代表药物文拉法辛[53]，在睡眠结构S1+S2明显短于单用米氮平，而睡眠结构S3+S4、REM明显长于对照组，二者联用更是对老年性抑郁患者的睡眠质量改善显著。但是经体外实验发现米氮平对P450酶抑制作用很弱，与其他药物相互作用潜力极低。而中药制剂针对机体不同证型调整用药，与米氮平联合应用治疗抑郁伴失眠方面能够凸显优势，中医可以通过辨证论治使不同抑郁症伴失眠患者的气血、津液、阴阳达以平衡状态，从而达到治疗目的；如刘丹等[54]收集100例脑卒中后抑郁伴失眠患者作为研究对象，观察组在应用米氮平基础上联合养血清脑颗粒，发现尽管两组副反应量表（TESS）评分与副作用发生率无统计学意义，但联用组的血清5-TH与NE水平显著高于对照组。研究发现，养血清脑颗粒乃四物汤基础化裁而来，现代药理成果提示养血清脑颗粒影响血黏度、血管内皮渗透压，能改善脑供血、调节血管舒缩功能，加之方中珍珠母、钩藤等平肝潜阳药物对改善脑内睡眠觉醒系统紊乱有效果[55]。不仅是与养血清脑颗粒联用，由于米氮平对组胺H1的亲和力更强，对肝郁化火型失眠患者最有效果，因此陈雪梅等运用睡眠程度（SPIEGEL）等量表评估加味丹栀逍遥颗粒联合米氮平，较单用组效果明显，且患者耐受性良好，但限于样本量，该研究对HAMA评分≥14的患者疗效显著[56]，临床仍需大样本试验支持。

4.4 中药与苯二氮卓类（benzodiazepines，BZDs）联用

BZDs是γ-氨基丁酸A受体（GABAR）的变构调节剂，已被用于治疗焦虑障碍超过50年[57]，可以通过正向调节GABA受体（GABARs）起到抗焦虑作用。其中以艾司唑仑、阿普唑仑为代表药物，通过作用于不同部位的苯二氮卓受体，促进中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸与其特异性受体结合，加强该神经递质抑制效应，属于中枢抑制剂。经研究观察90例失眠伴焦虑抑郁患者，发现枣仁安神胶囊联合阿普唑仑改善血液循环，实验组血清中的NE含量下降，BDNF升高，有效缓解焦虑抑郁[58]。吴涛等[59]发现化痰解郁安神汤与阿普唑仑联用，能够增加脑部血流量，改善睡眠质量和抑郁程度。综上可知，阿普唑仑能够通过改善脑部血流达到治疗效果。但研究也表明，长期使用BZDs药物损害树突棘的结构可塑性，最终改变小胶质细胞的形态和突触物质的吞噬作用，容易导致认知障碍[60]，为了减少BZDs带来的认知障碍，通过与中药联用治疗，可以减少西药带来的副作用，提高疗效。

4.5 中药与非苯二氮卓类联用

非苯二氮卓类是目前指南推荐的一线镇静催眠药，其中右佐匹克隆为代表性药物。研发表明，右佐匹克隆通过调节海马纹波振荡来改善睡眠与记忆[61]。临床研究发现，采用舒肝解郁胶囊联合右佐匹克隆，不仅还可有效改善卒中后抑郁伴失眠精神状态和睡眠情况，同时联用组在睡眠质量监测量表评分也优于单用组[62]，疏肝解郁胶囊实则是起到疏肝解郁、行气散瘀之功；肝郁乘脾，脾主运化，运化失常，则中焦痰湿易生，痰湿是诸多情志病的重要病理因素。采用健脾清胃化痰法联合右佐匹克隆对焦虑性失眠同样有效，试验发现联合组的睡眠潜伏期时间与维持时间优于西药组和中药组，并且提高血清中5-TH与25（OH）D3水平[63]，25（OH）D3是人体维生素D最主要的形式，缺乏维生素D会加速神经退行性病变及功能损害，在调节睡眠过程中起着重要作用[64]，但机制尚未明确。上述研究表明，中药与非苯二氮卓类西药联用可以通过调节内分泌相关机制来提高疗效。

5 总结

近年来，失眠成为抑郁症患者伴随症状中较为严重的症状之一，深深影响患者的日常生活，加重患者的心理压力。社会压力的增加同抑郁症发病率成正比。在高强度生活节奏下，抑郁症所带来的睡眠障碍也成为研究的重点。抑郁障碍伴共病失眠，二者交织，其临床特点较单病严重，治愈抑郁与失眠的共病机制及相关性研究仍在继续，通过缓解患者的睡眠情况，包括睡眠质量、睡眠时间等来帮助减轻抑郁症状。联合治疗浮出水面，单一药物治疗作用靶点局限，中医药治疗手段丰富，从汤方到针刺、情志疗法等临床治疗效果明显。近年来，中西药联合治疗在抑郁症伴失眠效果显著。西药能够通过抑制5-羟色胺再摄取，控制受体作用靶点，增加5-羟色胺含量；而中医通过辨证论治，以整体观念作为切入调整机体状态，改变内环境，调整阴阳脏腑之平衡，对抑郁症伴失眠类精神疾患治疗效果明显。

经整理及检索相关文献后发现，近几年对于抑郁症伴失眠等相关疾病的研究，许多学者从各脏腑着手干预进行研究，如脾胃成为五脏藏神的关键，基于该理论基础联合针刺治疗手段治疗抑郁症[65]。从不同理论角度、脏腑、治疗方式作为切入点研究抑郁症伴失眠的机制，从而指导临床；再通过临床治疗效果反馈理论的可行性。中药治疗该病的现代药理作用，作用机制尚不明晰，可通过现代医疗手段进行探索，通过中药与西药相互配合，拮抗某些西药在治疗中所产生的副作用，这也可是我们继续努力的方向之一。中医非药物治疗如针刺、穴位贴敷治疗、情志疗法等在抑郁症伴睡眠障碍中仍具备研究潜力，中西药联合治疗针对器质性疾患效果更能药到病除，非药物治疗在精神疾患中的应用仍具有很大挖掘潜力，可将现代医学技术将中医药非药物治疗有机结合，为进一步有效治疗抑郁症伴随失眠提供新得治疗思路。