斑秃与多种皮肤病相关性的研究进展

2022-03-13孙景英裴宝强李佳怡冯燕艳

上海医学 2022年2期

孙景英裴宝强李佳怡冯燕艳

斑秃(alopecia areata, AA)是皮肤科常见的毛发性疾病，主要表现为突发性、局限性、斑片性、非瘢痕性秃发，严重者可出现全秃(alopecia totalis, AT)或者普秃(alopecia universalis, AU)，发病率约为2/10 000[1]，无显著的性别和种族间差异[2]。AA是一种由T细胞介导，TNF-α、IFN-γ等多种细胞因子参与的特异性自身免疫性疾病，同时由易感基因介导的遗传因素及精神心理因素等也参与其中。既往研究[3-5]结果表明，AA患者皮损处及血清中IL-1β、IFN-γ、IL-2、TNF-α水平升高，体外研究也证实IL-1β和TNF-α的抑制剂能够抑制毛囊中的毛发生长。据此，笔者推测抗TNF-α治疗存在有效治疗AA的可能性，但相关研究尚存争议。在复习相关文献时，笔者及其团队发现多种皮肤病的发生或治疗与AA的诊疗存在交叉，由此进行综述，供各位同道参考。

1 特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)

AD是一种特殊类型的皮肤炎症性疾病，与机体遗传易感性密切相关，具有明显的家族聚集倾向。系统或者局部应用糖皮质激素是治疗AD的主要方法，从侧面反映了免疫机制在AD发病中的重要作用。研究[6]结果表明，辅助性T细胞(T helper cell，Th)1与Th2的比例失衡、T细胞活化及多种细胞因子异常在AD的发病中发挥重要作用。

度普利尤单抗(dupilumab)是一种IL-4和IL-13 受体拮抗剂，也是第1种被批准应用于治疗中重度AD的生物制剂[7]。AD患者在接受度普利尤单抗治疗的过程中未发生严重不良反应，偶见鼻咽炎、头痛、结膜炎、疱疹病毒感染等。但有多项研究[8-17]结果表明，部分接受度普利尤单抗治疗的AD患者发生了AA，且部分合并AA的患者出现了AD的缓解。笔者对上述研究进行总结(表1)后发现，10项报道了11例中重度和重度AD患者的研究中有3项研究[8-9,13]显示患者在治疗过程中发生了AA，经对症治疗后好转。推测其原因：AA为Th1介导的免疫性炎症性毛囊疾病，度普利尤单抗通过阻断Th2细胞分泌相关细胞因子使Th1细胞增多，促进了AA的发生[8]。

2 结缔组织病

2.1 红斑狼疮(lupus erythematosus, LE) LE是一种慢性自身免疫性疾病，累及皮肤、骨骼、心脏、神经系统等多器官，发病机制涉及遗传、环境、感染、药物等多种因素。LE主要分为急性皮肤型红斑狼疮(acute cutaneous lupus erythematosus, ACLE)、慢性皮肤型红斑狼疮(chronic cutaneous lupus erythematosus, CCLE)、盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus, DLE)，严重者可能出现系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)。

表1 度普利尤单抗治疗AD对AA的影响

脱发是的LE患者的常见表现，疾病病程中有超过一半的患者会出现脱发[18-20]。LE患者AA的发生率增高，提示两者具有相似的自身免疫学机制[21]。相关研究[22-23]报道了3例采用贝利木单抗治疗的SLE患者资料，在治疗4～12个月时，出现了不同程度的AA，该症状均在停止贝利木单抗治疗后逐渐好转。贝利木单抗是一种抗B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator, BLyS)单抗，主要用于治疗SLE。BLyS单抗除了直接抑制B淋巴细胞因子外，还可由CD4+Th细胞介导，诱导CD8+CXCR5+T细胞的转化[24]，进而在AA的发病中发挥作用。

Kridin等[25]分析了51 561例合并AA的SLE患者资料，并与51 410例对照者的资料比较后发现，SLE患者AA的患病率显著高于对照组(0.3%比0.1% ;OR为2.1，95%CI为1.6～2.9;P< 0.001)，且与患者的年龄、性别(女性)显著相关；多中心分析研究亦得出了上述结论。LE患者可出现狼疮特异性瘢痕性脱发，如DLE、ACLE患者，也可出现狼疮非特异性脱发。如果非瘢痕性脱发患者出现LE特异性的病理学改变，则更能提示LE的诊断。弥漫性非瘢痕性脱发往往提示LE处于活动期。LE患者出现脱发对于SLE的分类具有提示意义[26]。

2.2 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA) RA是一种常见的慢性炎症性结缔组织病，临床特点主要表现为关节损害合并系统症状[27]。RA全球患病率约1%，女性多于男性[28]。尽管RA的发病机制比较复杂，但T细胞、B细胞、单核细胞等炎症细胞及炎症因子，包括PI3K/AKT等信号通路异常造成的免疫紊乱在RA的发生机制中发挥重要作用[29]。

鉴于TNF-α、IFN、IL-1、IL-6、IL-17等在RA的发病机制中发挥重要作用[30-31]，Kandpal等[32]报道了1例使用依那西普(可靶向性拮抗TNF-α)治疗的23岁女性RA患者资料，其方案为前3个月每半个月治疗1次，之后每个月治疗1次，半年后该患者逐渐出现UA，停用依那西普后脱发未继续加重。尽管有研究[4]结果表明，与对照组相比，AA患者血清中TNF-α水平显著升高；但结合上述病例报道，笔者分析认为，依那西普虽然有效拮抗了TNF-α水平升高，但患者机体高IFN-α水平仍可促进炎症的发生，引起脱发，或TNF-α在AA的发病机制中并非关键因素[33]。

2.3 系统性硬化(systemic sclerosis, SSc) SSc是一种异质性疾病，临床表现可累及皮肤、心血管、肾脏、肺脏、胃肠道等组织和器官，部分患者可有雷诺现象。AA人群中SSc的发病率为0.25%[34]。Kridin等[35]对51 561例合并AA的SSc患者，以及51 410例单纯SSc的患者进行大样本量人口学分析，与对照组相比，SSc患者AA的患病率显著增高(0.1%比0;OR为2.30; 95%CI为1.2～4.4;P=0.010)，提示AA与SSc发生显著相关。 CD4+T和CD8+T细胞参与SSc的发生、发展，CD4+Th2细胞分泌的IL-4、IL-6、IL-13等细胞因子则参与SSc疾病组织的纤维化等过程；同时，IL-21、IL-2、IL-2受体A及部分人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因区域与SSc相关AA的发病机制相关[36-37]。

3 白癜风

白癜风和AA均是常见的自身免疫性皮肤病。研究[38]发现，白癜风和AA患者皮损处Th1相关细胞因子[如趋化因子配体(C-X-C motif Ligand，CXCL)10、CXCL9和 IFN-γ等]的表达均增加。家族性连锁分析、全基因组和候选基因相关研究[39-40]结果表明，遗传学因素与AA和白癜风的发病机制显著相关，且为关键因素。白癜风与AA的共同易感基因可能导致两者的合并发生[41]。

4 银屑病

银屑病是一种免疫介导，由遗传、感染和环境等多因素参与的慢性复发性炎症性皮肤病，以表皮角化过度为主要特征，其在世界范围内的发病率约为2%～3%[42]。银屑病治疗困难，病情常反复发作，中度和重度银屑病患者常有广泛的皮损，严重危害患者的身心健康。Th1和Th17在银屑病的发生中发挥重要作用，两者分泌TNF-α、IL-17和IFN-γ等细胞因子作用于皮肤角质形成细胞，诱发皮损[43]。

银屑病的传统治疗方法包括系统应用甲氨蝶呤、环孢素、阿维A酸等，但长期用药容易发生肝肾毒性、药疹、关节病变等不良反应；故基于银屑病的生物制剂的研发和临床应用逐渐成为热点，包括英夫利昔单抗、乌斯奴单抗、阿达木单抗等，生物制剂的主要不良反应为药物性皮炎、感染、血液学指标异常等[44-45]。近期一项病例报告[5]显示，予1例41岁女性患者以每次25 mg，每周2次的依那西普单抗治疗关节型银屑病，3个疗程后患者的关节炎显著好转，但出现了广泛性的AA，停药半年后脱发症状得以基本恢复。