成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症11例临床分析

孔丹青 平娜娜 金正明 吴德沛 曲昌菊

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)，是一种原因未明的以CD1a+CD207+树突状细胞在组织中大量积累为特征的罕见疾病。LCH发病高峰年龄为1～4岁儿童，成人LCH发病率低，为1～2/100万。目前，成人LCH系统诊治报道多以个案为主。LCH的临床症状、体征多样，因受累器官多少及部位不同差异较大。在获取病理诊断证据前，本病容易被误诊。本文回顾性分析苏州大学附属第一医院近十余年来收治并长期随访的11例成人LCH患者的临床资料，并结合文献讨论成人LCH的最新发病机制研究及治疗进展。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2008年1月—2020年7月就诊于苏州大学附属第一医院的11例临床及病理诊断明确的成人LCH患者。其中男4例、女7例，发病年龄为(44.7±18.0)岁。

1.2 诊断及分型标准 LCH诊断主要依赖病理学检查。诊断参照2009年国际组织细胞协会更新的诊断标准，凡在光镜下病理组织可见朗格汉斯细胞(Langerhans cell，LC)增生，存在以下3项中1项阳性即可诊断：①免疫组织化学染色(简称免疫组化)Langerin阳性；②免疫组化CD1a抗原阳性；③电子显微镜(简称电镜)检查发现病变细胞内含Birbeck颗粒。11例患者均经光学显微镜检查及免疫组化确诊，未行电镜下Birbeck颗粒检测。

LCH可分为单系统LCH(single system LCH，SS-LCH)和多系统LCH(multisystem LCH，MS-LCH)两型。前者指1个脏器(或系统)受累(单病灶或多病灶)，主要累及骨骼、皮肤、淋巴结、肺、垂体等；后者指≥2个脏器(或系统)受累。MS-LCH中，若伴有造血功能受累和(或)肝、脾等危险器官累及者，称高危型。

2 结 果

2.1 临床分型 成人LCH患者临床资料汇总见表1。在11例成人LCH患者中，SS-LCH 7例(7/11)，包括骨骼受累4例(颅骨3例，肋骨1例)，淋巴结受累1例，肺受累2例；MS-LCH共4例，包括低危型3例，高危型1例。

表1 11例成人LCH患者的临床资料

CR为完全缓解；CR2为二次完全缓解；R为消退； PD为进展。化学治疗简称化疗;放射治疗简称放疗

2.2 病变部位及临床表现 11例患者中，受累部位主要包括骨骼(8例)、淋巴结(4例)、肺(3例)、垂体(2例)、脾(1例)。临床表现多与肿瘤病变部位有关，骨骼受累主要表现为局部酸痛感，颅骨受累者多有头痛，1例颅底骨受累患者同时存在外耳道流液及听力受损；2例垂体受累者均有烦渴、多尿等尿崩症症状；淋巴结受累者症状轻微，主要合并乏力及无痛性淋巴结肿大；2例肺受累的LCH患者(病例6和7)为体检发现，无特异临床症状，1例男性患者有1年余吸烟史，每日4～6支；非感染性发热见于2例MS-LCH(病例9和11)患者。

2.3 辅助检查 11例患者初诊时血常规、肝功能常规实验室检查无异常。骨骼受累者影像学特点类似，CT表现有高密度或混杂密度影，可见骨质破坏；MRI提示可见低/等T1长T2信号，增强后多有强化表现。2例垂体受累者MRI均表现为垂体柄增粗。

病例6和7为肺部SS-LCH。病例7肺部CT表现为典型的多发无肺纹理囊状透亮区，经支气管镜活检病理学检查诊断；病例6影像学表现不典型，表现为右下肺结节影，后经手术切除，术后组织病理学检查确诊。2例患者肺部CT影像学改变见图1。

A 病例7初诊时肺部CT，双上肺可见多发囊状无肺纹理的透亮区及多发小结节影，左肺局部有网格样改变 B 病例7戒烟1年后复查肺部CT，双上肺病灶较前好转 C 病例6初诊时肺部CT，右下肺类圆形结节影，直径约10 mm图1 2例LCH肺部受累患者的影像学改变

2.4 治疗及随访 SS-LCH的治疗以去除病因、局部治疗及观察随访为主。病例7戒烟后病灶有改善趋势，其他患者治疗均以手术切除病灶为主，手术者占比为8/11。其中病例4颅底骨受累，局部手术后疾病仍持续进展，伴周围侵犯及听力受损，长期多方案联合化疗[包括长春碱类、糖皮质激素(简称激素)、环磷酰胺等]均未达CR，发病6年后死于本病进展；病例5淋巴结受累切除后予序贯局部放疗，1个疗程后持续缓解。

MS-LCH的治疗以系统性方案为主，病例8系下颌骨及淋巴结受累，经手术切除病灶及局部放疗后病情持续缓解；病例9为额骨及垂体受累，手术切除+药物控制尿崩症治疗后病情长期稳定，后死于脑血管意外；病例10经VDE方案(长春地辛+依托泊苷+泼尼松)化疗达CR，但半年后复发，予相同方案再诱导无效，后经HyperCVAD A方案(环磷酰胺+长春地辛+脂质体阿霉素+地塞米松)联合HyperCVAD B方案(甲氨蝶呤+阿糖胞苷)化疗后达CR2，此后失访；病例11因年龄偏大，仅予以激素联合长春碱类药物治疗，至截稿时达部分缓解，患者及家属拒绝应用其他方案，故继续予激素维持治疗。

11例患者中，治疗期间失访1例，其他10例患者随访至2020年7月，随访时间为89.5(43.0，104.5)个月。其中2例患者死亡，1例死于本病进展，1例死于脑血管意外(LCH获得CR)，另8例患者无进展且生存至今。

3 讨 论

成人LCH可发生于各年龄段，常起病隐匿，其临床表现因受累部位不同有很大异质性。本病较为罕见，且就诊时常分散于多个学科，治疗方案多样，临床上缺乏大样本回顾性分析及前瞻性临床研究。治疗上既往多参照儿童LCH的指南，2013年欧洲组织细胞协会才首次发布了成人LCH诊疗的专家建议[1]。

本研究中的SS-LCH病例主要累及骨骼(4/7)、肺(2/7)。骨骼受累者推荐行病灶活组织检查(简称活检)、刮除或者病灶内激素应用。文中病例1～3经手术切除病灶后均长期无病生存，但病例4因病灶位于颅底骨，手术切除困难，后虽经联合化疗仍出现疾病进展累及中枢死亡，提示临床上对于颅底骨受累者应加以重视，必要时早期加强干预。肺LCH好发于成年男性，90%的病例与吸烟相关，仅肺部受累的LCH戒烟后往往疾病自发缓解，病例7即典型病例。但应注意特殊病例存在，病例6为经病理学检查确诊的中年女性，无吸烟史，其肺部影像表现为孤立性肺结节，术后疾病持续缓解。结节性肺LCH戒烟效果不佳者，可考虑应用激素[泼尼松1 mg/(kg·d)，1个月后逐渐减量]治疗。对于成人复发难治性肺LCH，有应用克拉屈滨的报道[2-3]。肺LCH晚期，患者可出现严重的呼吸功能受损、生活质量下降及肺动脉高压，此时可考虑肺移植。肺移植后3年及5年总体生存率(OS)分别为65%及49%[4]。皮肤受累在SS-LCH中并不少见，但本研究中无相关病例，可能与这些病例多在皮肤科门诊处理而未住院有关。局部皮肤受累者常行病灶切除，伴发MS-LCH的皮肤受累患者往往对系统性治疗有反应，若效果不佳可考虑予局部氮芥、沙利度胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和照光等治疗。

本文4例MS-LCH患者中，病例8为低危MS-LCH(累及左下颌骨、淋巴结)，于手术联合局部放疗；病例9为低危MS-LCH(累及额骨、垂体)，予手术治疗，两者无病生存期均达5年以上。其他2例予以含激素及长春碱的联合化疗，病例10在短期缓解后疾病复发，后经含阿糖胞苷的多药联合方案后达CR2，但此后该病例失访；病例11治疗后病情达部分缓解。限于MS-LCH病例数少且随访时间相对较短，难以具体评估化疗方案的选择及疗效，但一项LCH回顾性研究[5]显示，单药阿糖胞苷 100 mg/m2×5 d，维持6个月，1年无病生存率(DFS)为79%，远高于长春碱/泼尼松方案的41%，且耐受性良好。2013年的成人LCH专家建议[1]中指出，有症状的低危MS-LCH推荐方案包括阿糖胞苷(100 mg/m2，第1～5天， 每4周1次)治疗(C1推荐)、长春碱/泼尼松(同儿童方案)(C1推荐)、依托泊苷(100 mg/m2，第1～5天，每4周1次)治疗(D1推荐)；对于高危MS-LCH，推荐克拉屈滨(6 mg/m2，第1～5天，每4周1次)治疗(C2推荐)；高度侵袭性的病例可考虑其他联合化疗方案(如MACOP-B)治疗(C1推荐)。另外，有报道二代嘌呤类似物氯法拉滨单药挽救性治疗克拉屈滨或阿糖胞苷耐药的儿童LCH[6-7]。近年亦有高危MS-LCH行自体干细胞移植后达长期缓解的个案报道[8]。

靶向治疗正逐渐成为LCH的治疗热点。LCH患者中发现的鼠类肉瘤过滤性病毒致癌同源体B1(BRAF)-V600E、MAP2K1、ARAF、ErbB3等基因突变，可致丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)和细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)通路的活化，促进细胞增殖。另外，LCH病变组织周围的炎症环境中产生的大量细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、多种IL等，可能对LCH的疾病发生起促进作用。在靶向治疗方面，本中心目前尚无相关治疗经验。BRAF抑制剂维罗非尼治疗成人22例Erdheim-Chester病和4例LCH患者，2年DFS为86%，OS为96%，但很多患者因严重不良事件而需行药物减量或停药[9]。另一种BRAF抑制剂达拉非尼治疗11例Erdheim-Chester病(其中4例伴LCH)则显示了较好的疗效及安全性[10]。其他药物，如TNF-α抑制剂[11]、MEK1抑制剂[12]等治疗LCH的疗效仍在探索中。

综上所述，成人LCH总体预后良好，10年生存率达86%[13]，SS-LCH预后优于MS-LCH。随着对LCH发病机制研究不断深入，以及更多临床试验的展开，期待能够更好地预测疾病预后，同时提供更多的新药及靶向治疗策略，改善高危患者的结局。