氟虫酰胺中间体3-碘邻苯二甲酸酐的合成

2022-03-11冯美丽姚宇泽安晶晶

化工管理 2022年5期

冯美丽，姚宇泽，安晶晶

(南京科技职业学院环境工程学院，江苏南京 210044)

0 引言

植物病害虫对杀虫剂产生抗性的问题，常常是一个困扰人们的潜在问题，这也是为什么农药科研工作者一直寻求开发具有特殊作用机制的杀虫剂的最重要原因之一。多年来农药科研工作者都在为发现特殊作用机制的杀虫剂而努力。其中由日本农药株式社(Nihon Nohyaku)研发的氟虫酰胺就是一种拥有特殊作用机制，化学结构新颖的新型杀虫剂。氟虫酰胺是属于邻苯二甲胺类杀虫剂，其化学结构式如图1所示[1-3]。氟虫酰胺为鱼尼丁受体激活剂，由于其特殊的作用机制，不仅与传统的杀虫剂无交互作用，而且对哺乳动物安全[4-7]。氟虫酰胺由日本农药株式社和拜尔公司共同开发，2008年上市[8]。

图1 氟虫酰的化学结构式

图2为氟虫酰胺的主要合成路线，由图2可以看出，氟虫酰胺是由3-碘邻苯二甲酸酐(6)、2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺(7)、4-七氟异丙基邻甲苯胺(10)这三个重要的中间体合成的。这3个中间体决定了该条路线合成的难易程度，所以很有必要对这3个中间体的合成方法进行研究。

图2 氟虫酰胺的合成路线

目前国内外对3-碘邻苯二甲酸酐(6)的合成方法报道较少，已报道的主要合成方法为：以2,3-二甲基碘苯为原料，用高锰酸钾氧化生成3-碘邻苯二甲酸[8]，在用乙酸酐进行分子内脱水得到目标产物[9]，而原料2,3-二甲基碘苯需要通过2,3-二甲基硝基苯经过还原[10]、碘代这两步才能得到[11]，具体合成路线如图3所示。在该条路线中，从2,3-二甲基碘苯合成3-碘邻苯二甲酸，收率很低并且很不稳定，最高一次的收率仅为6%，且反应时间长达4天。因此重新设计合成路线，选用更廉价易得的邻苯二甲酸酐为原料，经过硝化[12]、还原、碘代，最后脱水得到目标化合物。

图3 3-碘邻苯二甲酸酐的合成路线一

本合成路线第一步硝化反应，由于取代基定位效应的影响，会生成3-硝基邻苯二甲酸(3)和4-硝基邻苯二甲酸(3)这两种同分异构体，造成收率不高，仅为26.6%，但是由于起始原料易得、价格低，且后处理工艺简单，与路线一相比，避免了从甲基氧化成羧基，相对而言收率有所提高，而且反应时间大大缩短，因此路线一是更适合产业化的路线，具体合成路线如图4所示。

图4 3-碘邻苯二甲酸酐(6)的合成路线二

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1.1.1 仪器

有机合成标准磨口仪器，天津玻璃仪器厂；JJ-1型定时电动搅拌器，江苏金坛中大仪器厂；JL-500系列电热器，江苏芦沟电热器厂；SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司；RE-85C型旋转蒸发仪，上海青浦沪西仪器厂；X-4型显微熔点测定仪，江苏金坛中大仪器厂；Agilent1260型液相色谱仪(美国，安捷伦科技有限公司)；Waters2695型液相色谱-质谱联用仪(美国，沃特世科技(上海)有限公司)；AV-500核磁共振仪，瑞士Bruker公司。

1.1.2 试剂

发烟硝酸(AR)，南京化学试剂厂；邻苯二甲酸酐(AR)，上海试剂三厂；还原铁粉(AR)，上海试剂三厂；碘化钾(AR)，上海凌峰化学试剂有限公司；盐酸(CP)南京化学试剂厂；亚硝酸钠(AR)，南京化学试剂厂；邻甲苯胺(AR)，上海凌峰化学试剂有限公司；氢氧化钠(AR)，南京化学试剂厂；乙酸酐(AR)，上海凌峰化学试剂有限公司；浓硫酸(CP)南京化学试剂厂。

1.2 合成方法

1.2.1 3-硝基邻苯二甲酸(3)

在500 mL 四口瓶中加入浓硫酸65 mL(1.26 mol)和邻苯二甲酸酐(2)50 g (0.338 mol)，缓慢加热到80%使邻苯二甲酸完全溶解后开始缓慢滴加25 mL (0.678 mol)的发烟硝酸，滴毕，在120 ℃继续搅拌反应2 h。反应液冷却后倾入300 mL水中，滤出析出的固体，用水重结晶，干燥后得白色晶体19 g，熔点211～215 ℃(文献报道值215～218.4 ℃[11])，收率为26.6 %。

HPLC定性含量为98.54%，分析条件为：Waters Xbridge C18，乙腈+水=60+40，流速1 ml/s，λ=254 nm检测。

1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.67 (t, J=8.1 Hz, 1H,5-ArH), 8.26 (d, J=7.9 H, 1H, 6-ArH), 8.33 (d, J=8.3 H,1H, 4-ArH)。

1.2.2 3-氨基邻苯二甲酸(4)

在250 mL四口烧瓶中加入80 mL水，2 mL浓盐酸，再加入10.6 g(0.19 mol)的铁粉，加热至55～60 ℃进行铁粉的预浊，加热40 min；预浊完毕后在80 ℃下分批加入10 g(0.047 4 mol)的3-硝基邻苯二甲酸(3)，加毕，在回流温度下反应3 h。反应液用30%(wt)的NaOH溶液将pH值调至9～10，过滤，滤液用盐酸将pH值调至3左右，过滤得到6.2 g淡黄色固体，收率为73%。

HPLC分析测得定性含量99.35%，分析条件为：Waters Xbridge C18，梯度-甲醇+磷酸水=20+80，流速1 mL/s，λ=254 nm检测。

1.2.3 3-碘邻苯二甲酸(5)

将碾细的3.7 g(0.02 mol)的3-氨基邻苯二甲酸(4)加入至25%的硫酸(4.4 mL，0.08 mol)溶液中，在90℃下搅拌至形成均一相，再在0 ℃下缓慢滴加1.53 g(0.022 mol)的30%(质量分数)的NaNO2溶液，滴毕后在再0 ℃下搅拌15 min，加入尿素后再搅拌15 min。在2 ℃下一次性加入5 g (0.03 mol) 63%(质量分数)的KI溶液，然后在1 h内升温至25 ℃，再在2 h内升温至75 ℃，在75 ℃下搅拌30 min，加入2 g保险粉后将温度降至室温，过滤得到的固体用冰水洗涤两次，干燥称重得3.4 g，熔点为200～204 ℃(文献报道值205 ℃[10])，收率为68%。

HPLC分析测得定性含量97.83%，分析条件为：Waters Xbridge C18，梯度乙腈+磷酸水=20+80，流速1 mL/s，λ=224 nm检测。

1.2.4 3-碘邻苯二甲酸酐(6)

将10 g (0.034 mol)的3-碘邻苯二甲酸(5)与7 g(0.068 mol)的乙酸酐加入至100 mL的单口烧瓶内，加热至3-碘邻苯二甲酸(5)全溶后再加热10 min，将反应液倒入表面皿中冷却，将固体碾碎后过滤，滤饼用15 mL的乙醚一起碾磨后再过滤，再同样处理一次，烘干得7.7 g的棕灰色固体，将此棕灰色固体用乙酸重结晶，干燥称重得微黄色针状固体6 g，测熔点为152～155 ℃(文献值：159～160 ℃[13])，收率为64%。

HPLC定性含量为98.54%，分析条件为：Waters Xbridge C18，乙腈+水=60+40，流速1 mL/s，λ=224 nm检测。

2 结构表征与讨论

2.1 3-硝基邻苯二甲酸(3)

在低场8.34×10-6～8.31×10-6处的双重峰归属为a位上的H，在8.28×10-6～8.26×10-6处的双重峰归属为C位上的H，在7.70×10-6～7.65×10-6处的三重峰归属为b位甲基上的H，如表1所示。

2.2 3-碘邻苯二甲酸(5)

3-碘邻苯二甲酸的理论分子量是292.03 g/mol，质谱图中的[M-H]+为291.12。

2.3 3-碘邻苯二甲酸酐(6)

3-碘邻苯二甲酸的理论分子量是274.01 g/mol，质谱图中的[M+H]+m/z为275.01，如表1所示。

表1 3-硝基邻苯二甲酸的1H-NMR

3 结果讨论

3.1 合成化合物3后处理方式的影响

化合物2进行硝化反应时，由于两个羧基不同定位效应的影响，生成两种最终产物，分别是3-硝基邻苯二甲酸(3)和4-硝基邻苯二甲酸(3’)这两种同分异构体(如图5所示)。

图5 邻苯二甲酸酐的硝化路线

利用不同的水溶性来分离这两种同分异构体。化合物3上的-NO2接在了-COOH邻位，因此-NO2上的O可与-COOH上的氢形成分子内氢键；而化合物3’上的-NO2接在了-COOH间位，因此-NO2上的O原子无法与-COOH上的氢形成分子内氢键，所以，造成了这两种同分异构体具有不同的水溶性，化合物3 难溶于冷水，而化合物3’易溶于冷水。综上所述，采用水重结晶的方法将这两个化合物分离，得到纯品化合物3。

3.2 合成化合物4后处理方式的影响

化合物3还原生成化合物4，用的还原试剂是铁粉，会产生大量的铁泥，后处理需要首先用氢氧化钠将溶液的pH值调至9～10，变成羧酸钠盐，以增加产品的水溶性，然后再过滤。过滤后得到的滤液需要用盐酸将pH值调至3左右进行酸化，将钠盐变成化合物4。在酸化的过程中不宜将pH值调至过低，否则会形成盐酸铵盐。此外，过滤时需用大量的热水洗涤滤饼，滤液过多会造成酸化后化合物4不易从溶液中析出，产率降低，因此，过滤后需要去除滤液中的部分水分再酸化，有助于产率的提高。