恩格列净治疗2型糖尿病的研究现状

邱建美，王德峰

(1.河北工程大学 临床医学院，河北 邯郸 056002；2.河北工程大学附属医院 内分泌科，河北 邯郸 056029)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种复杂的代谢性疾病，通常与超重或肥胖、高血压、血脂异常、高尿酸血症等有关[1]。此外，T2DM患者发生心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)或肾脏并发症的风险更高，这也是糖尿病患者死亡的重要原因[1]。因此，理想的降糖药物不仅能控制血糖，还能对体重、血压、血脂异常、CVD和肾脏疾病的结局产生有利影响。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)是一类作用机制独立于β细胞的非胰岛素依赖的新型口服降糖药，不仅可以降低血糖、减轻体重、改善内脏肥胖，还可以改善与代谢综合征相关的各种代谢异常，如降低血压、血脂和血尿酸水平[2]。在心血管结局试验(cardiovascular outcome test, CVOT)中，SGLT2i已显示出减少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)和因心力衰竭住院的能力，并且与肾脏疾病进展缓慢和肾脏终点事件(蛋白尿进展、血清肌酐加倍、开始肾脏替代治疗或肾脏疾病导致的死亡)发生率降低有关[3-5]。SGLT2i在COVT中观察到的对心脏及肾脏终点事件的大多数有益影响已在大型观察性研究中得到证实[6-8]。鉴于这些确证性获益，当前的国内外指南均建议患有T2DM和CVD或肾脏疾病发生风险高的患者接受SGLT2i治疗[9-11]。恩格列净作为选择性最高的SGLT2i，具有更好的胃肠道耐受性。本文就恩格列净治疗T2DM的作用机制、临床疗效、安全性等方面进行综述，尤其是心脏、肾保护作用及安全性，旨在为临床提供依据。

1 作用机制

肾脏在维持葡萄糖的平衡中发挥重要作用。正常情况下，肾脏中每天约有180 g葡萄糖通过肾小球滤过至原尿中，而原尿中的葡萄糖几乎完全被近端肾小管表达的钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodiumglucose cotransporter, SGLT)2和SGLT1重吸收，因此尿液中不会排出葡萄糖。SGLT通过介导肾小管上皮细胞上钠和葡萄糖的跨细胞膜运输，从而促进了葡萄糖的摄取。SGLT2重吸收近端小管S1段和S2段90%以上的葡萄糖，SGLT1重吸收近端小管S3段中残余的葡萄糖[12-13]。SGLT2i通过抑制肾小管内SGLT2对葡萄糖的重吸收，达到降低血糖的作用。恩格列净是目前对SGLT2受体特异性最高的SGLT2i[14]。

2 临床疗效

2.1降糖效应 SGLT2i无论单药还是联合其他常规降糖药，均可有效降低血糖，改善T2DM患者的血糖控制。与安慰剂相比，它显著降低了糖化血红蛋白A1c(glycosylated hemoglobin, HbA1c)水平和空腹血糖水平[15]。在所有已发表的研究中，HbA1c水平的最大降幅为基线的1%[16]。有研究报道，899例患者被随机分配接受恩格列净10 mg或25 mg、西格列汀、安慰剂，与安慰剂相比，治疗24周后，西格列汀组HbA1c平均降低0.73%，恩格列净10 mg组降低0.74%，恩格列净25 mg组降低0.85%[17]。恩格列净心血管研究结局(EMPA-REG OUTCOME)试验显示，使用10 mg和25 mg恩格列净12周后分别可使HbA1c降低0.54%和0.60%[18]。除此之外，无论与二甲双胍联合使用还是与二甲双胍和磺脲类联用均是有益的[19-20]。与胰岛素联合使用时，与安慰剂相比，HbA1c水平显著降低，可以减少胰岛素用量[21]。

2.2降压效应 在T2DM合并高血压的患者中，无论是否有抗高血压药物服用史，与安慰剂相比，恩格列净治疗12周可降低收缩压和舒张压[22]。EMPA-REG OUTCOME研究中收缩压和舒张压分别降低5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和2 mmHg，并在整个研究期间(3.1年)保持不变[23]。SGLT2i的降压机制仍不完全清楚，目前研究认为，血压下降的部分原因是渗透性利尿、肾单位重构、动脉僵硬减少和体重减轻[24]。

2.3降体重效应 SGLT2i产生的糖尿会导致热量损失和体重减轻。在EMPA-REG OUTCOME研究中，恩格列净治疗12周后受试者体重平均降低了2 kg[23]。

2.4降血脂效应 恩格列净对血脂的影响结论不一。Ross等[25]研究发现，T2DM患者使用恩格列净(10 mg/d)治疗后总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)升高，而Rosenstock等[21]和Roden等[26]研究未发现总胆固醇和LDL-C升高。Roden等[26]报道了使用恩格列净治疗后高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)升高，而与Rosenstock等[21]和Ross等[25]研究结果不一致。在EMPA-REG OUTCOME研究中，与安慰剂比较，恩格列净与LDL-C和HDL-C的轻微增加有关[3]。因此，恩格列净对血脂的影响还需进一步研究。

2.5降尿酸效应 EMPA-REG OUTCOME是首个报告与安慰剂相比，恩格列净治疗的T2DM患者血清尿酸持续降低并具有统计学意义的大型随机对照试验[3]。有研究报道，对62项研究(包括34 941例患者)进行荟萃分析发现，与对照组相比，恩格列净使血清尿酸水平降低约45.83 μmol/L[27]。血清尿酸水平的降低归因于尿液排泄增加而不是内源性产生减少[28]。

2.6心脏保护作用 专门的COVT采用复合三重MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，将第一次发生MACE作为主要结果。在7 020例T2DM患者中进行的EMPA-REG OUTCOME试验表明，随机分配到恩格列净组的患者比随机分配到安慰剂组的患者MACE发生率低(HR=0.86，95%CI0.74～0.99；P=0.04)，这种差异很大程度上是由恩格列净组心血管死亡率显著降低(HR=0.62，95%CI0.49～0.77；P<0.01)造成的，同时恩格列净组全因死亡率也显著降低(HR=0.68，95%CI0.57～0.82；P<0.01)，而中风和心肌梗死的发生率没有显著差异[29]。恩格列净使心血管死亡率降低38%，全因死亡率降低32%，因心力衰竭住院风险降低35%，全因住院治疗相对风险降低11%[29]。恩格列净可降低任何严重程度心力衰竭患者的心血管死亡和住院发生率[29]。此外，恩格列净还改善了已合并CVD和慢性肾脏病的T2DM患者的临床结局，并降低了死亡率[30]。一项恩格列净在非糖尿病心力衰竭患者中有效性和安全性的研究(EMPATROPISM)结果表明，在射血分数降低的非糖尿病患者中，与安慰剂组相比，恩格列净组可显著改善左心室容积、左心室重量、左心室收缩功能、功能容量和生活质量[31]。

2.7肾脏保护作用 在EMPA-REG OUTCOME试验的事后分析中观察到，估计的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在安慰剂组随着时间的推移逐渐下降，而在恩格列净组却保持稳定[32]。与安慰剂相比，恩格列净显著降低了发生肾脏病或肾脏病恶化的风险(HR=0.61，95%CI0.53～0.70)，恩格列净组血清肌酐水平翻倍的风险降低44%，需要肾脏替代治疗的风险降低55%，进展为微量白蛋白尿的风险也较低[32]。包含48个随机对照试验(包括58 165例患者)的Meta分析表明，与安慰剂相比，SGLT2i与蛋白尿的显著降低相关，SGLT2i对蛋白尿的影响随着基线蛋白尿水平的升高而增大[33]。对EMPA-REG OUTCOME试验进行的进一步分析表明，恩格列净将复合肾脏终点事件[进展为大量白蛋白尿、血清肌酐增加1倍并伴有eGFR≤45 ml/(min·1.73 m2)、开始肾脏替代治疗或死于肾脏疾病]的发生率降低了39%(P<0.01)[32]。以上研究结果说明，恩格列净能显著改善造成肾脏不良结局的各个环节。

3 安全性

大量的临床研究已经证明了恩格列净的安全性和耐受性。基于对20项接受恩格列净(10或25 mg)或安慰剂治疗的T2DM患者试验数据的汇总分析结果表明，作为单一疗法或作为附加疗法的恩格列净一般耐受性良好，在所有不良反应(adverse events，AEs)、导致停止治疗的AEs、严重AEs和重度AEs方面，总体安全性与安慰剂相当[34]。除了同时应用胰岛素和(或)磺脲类药物外，服用恩格列净10/25 mg的患者与服用安慰剂的患者比较，低血糖的发生率并不高[34]。接受恩格列净治疗的患者比服用安慰剂的患者更容易发生生殖器感染，而不是泌尿系感染[34]。在治疗过程中，尿路感染史被确认为尿路感染的危险因素。各组与容量耗竭相关的AEs的总体发生率相似，但在75～85岁的患者和基线使用利尿剂的患者中，恩格列净10/25 mg组高于安慰剂组[34]。关于下肢截肢风险(lower limb amputation risk， LLAs)的分析方面，在意向治疗分析中，恩格列净10/25 mg组和安慰剂组的LLAs总发生率没有差异[34]。除上述结果外，与安慰剂比较，恩格列净没有增加骨折、尿道致癌性(膀胱癌和肾脏恶性肿瘤)、肾损害事件(包括急性肾损伤)、肝损伤、胰腺炎和糖尿病酮症酸中毒的发生率[34]，见表1。

表1 重要识别风险的频率和发生率[34]

4 小结

综上，恩格列净无论是单一用药还是与任何其他降糖药物联合应用，除有效降低血糖外，还兼顾降血压、降体重、降血尿酸、调节血脂、保护心肾功能等有益功效。安全性及耐受性良好，泌尿生殖器感染是最常见的不良反应，低血糖风险低，无其他严重不良反应。作为新型降糖药物，恩格列净治疗T2DM有效，鉴于其明显的心脏、肾脏保护作用，可优先考虑用于合并心血管疾病或肾脏疾病风险高的T2DM患者。