阿替普酶联合低分子肝素钙治疗肺栓塞的临床效果及对凝血功能的影响

李佩佩 马耿 王金荣 高秀玲 齐娜 崔朝勃

(哈励逊国际和平医院 1呼吸与危重症医学科，河北 衡水 053000；2消化内科；3重症医学科)

肺栓塞是一种肺循环障碍综合征，具有发病率和病死率高等特点〔1〕。低分子肝素联合华法林抗凝治疗是临床治疗肺栓塞的主要措施，但抗凝效果不够理想〔2〕，与溶栓治疗配合可进一步改善患者凝血功能、提高治疗效果〔3〕。本研究旨在观察溶栓药物阿替普酶联合抗凝药物低分子肝素钙治疗肺栓塞的临床效果及对凝血功能的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2018年9月至2020年9月哈励逊国际和平医院呼吸与危重症医学科120例肺栓塞患者。本研究的开展获得医院医学伦理委员会批准。纳入标准：①参照2018年中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》中的诊断标准〔4〕，经CT肺动脉造影(CTPA)确诊的新发肺栓塞者；②无治疗禁忌证且对本研究药物耐受；③资料完整，且自愿参与并签署知情同意书。排除标准：①合并有恶性肿瘤、精神疾病、认知功能障碍和自身免疫性疾病、急慢性感染者；②心、肝、肾等器官功能不全和凝血功能异常者；③近期使用过抗凝剂类药物者。

1.2药品、试剂与仪器 低分子肝素钙注射液，规格：1.0 ml∶5 000 AXa U×600支/件，批号：20210215，批准文号：国药准字H20060190，深圳赛保尔生物药业有限公司；华法林，规格：3 mg×100片，批号：36020112，国药准字H31022123，上海信谊药厂有限公司；注射用尿激酶，规格：10万U/瓶×5瓶/盒，批号：202105022，批准文号：国药准字H10920040，南京南大药业有限责任公司；阿替普酶，规格：1 mg/ml，批号：804699，批准文号：国药准字S20110052，德国勃林格殷格翰大药厂。酶联免疫吸附试验检测试剂盒，上海酶联生物科技有限公司；C2000-A全自动血凝仪和iPM8多参数心电监护仪，深圳迈瑞公司生产；Premier3000型血气分析仪，美国沃芬公司生产。

1.3治疗方法 采用随机数字表法将120例患者随机分为对照组和试验组，每组60例。所有患者入院确诊后给予吸氧、止痛等常规对症治疗，同时皮下注射0.4 ml低分子肝素钙(2次/d)和口服3～5 mg/d华法林(1次/d，连续给药4～5 d，当国际标准化比值达 2.0～3.0 时停止服用)进行抗凝治疗。在上述治疗基础上，对照组给予20 000 U/kg尿激酶静脉滴注2 h，试验组给予50 mg阿替普酶静脉滴注2 h。两组均治疗2 w后进行疗效评价。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.4疗效判定与指标观察 (1)临床疗效：生命体征和临床症状未见明显改善为无效，临床症状显著改善、肺栓塞CT检查显示溶解不足50%为有效，临床症状消失、肺栓塞CT检查显示痊愈或显著改善为显效；总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%；(2)临床症状消失时间：观察记录两组呼吸困难、胸痛和发绀等症状消失时间；(3)凝血功能指标：治疗前后取患者空腹静脉血5 ml，离心收集血清和血浆；采用酶联免疫吸附试验检测血清D-二聚体，采用全自动血凝仪检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原(FIB)；(4)生命体征：采用心电监护仪监测患者治疗前后的心率和呼吸频率；(5)血气分析指标：采用血气分析仪监测患者治疗前后的动脉血氧分压(PaO2)和二氧化碳分压(PaCO2)；(6)不良反应发生情况。

1.5统计学处理 采用SPSS26.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 试验组经治疗后的总有效率〔55例(91.67%)，其中无效5例(8.33%)、有效17例(28.33%)、显效38例(63.33%)〕高于对照组〔47例(78.33%)，其中无效13例(21.67%)、有效22例(36.67%)、显效25例(41.67%)〕，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组临床症状消失时间比较 对照组呼吸困难、胸痛和发绀消失时间〔(15.28±3.16)d、(13.52±2.43)d、(10.95±2.23)d〕高于试验组〔(11.64±2.51)d、(9.86±2.25)d、(6.67±1.21)d〕，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3两组凝血功能指标比较 治疗前，两组凝血功能指标血清D-二聚体和PT、APTT、FIB水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清D-二聚体和FIB水平明显降低，PT和APTT水平明显升高，且试验组变化幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组凝血功能指标、生命体征和血气分析指标比较

2.4两组生命体征和血气分析指标比较 治疗前，两组生命体征指标心率、呼吸频率和血气分析指标PaO2、PaCO2差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组心率、呼吸频率明显降低，而PaO2、PaCO2水平明显升高，且试验组变化幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表2。

2.5两组不良反应发生情况比较 在治疗期间，对照组不良反应发生率为18.33%(11/60)；试验组为6.67%(4/60)；两组差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

肺栓塞临床表现为呼吸困难、胸痛和咯血等，常规治疗以抗凝治疗为主〔5〕。其中，低分子肝素钙联合华法林抗凝是治疗肺栓塞的首先抗凝方案；低分子肝素钙是一种由普通肝素解聚而成的低分子量肝素类抗凝药物，具有较高的生物利用度，可通过与抗凝血酶结合抑制凝血酶的活性，进而发挥抗血栓的作用〔6〕；华法林是一种口服抗凝药，但起效较为缓慢，主要发挥维持抗凝的作用〔7〕。然而，单纯抗凝治疗虽然可缓解肺栓塞患者的临床症状，稳定静脉血栓，但可增加患者出血风险，预后效果不佳〔8,9〕。

阿替普酶是一种新型的溶栓药物，在激活纤溶酶原使其转化为纤溶酶来溶解血栓过程中发挥重要作用〔10〕，单独或与其他药物联合应用可通过改善凝血功能和临床症状等治疗肺栓塞〔11,12〕。本研究结果提示，阿替普酶联合低分子肝素钙提高了治疗肺栓塞的临床效果，与汪长珍〔13〕研究所得到阿替普酶联合低分子肝素可改善凝血功能及血气指标的结果部分吻合。这可能与阿替普酶对血栓开通率和对血栓形成部位纤维蛋白的选择性较尿激酶更高、特异性更强有关〔14〕。另外，本研究还发现两组不良反应发生率差异无统计学意义，这可能与样本量较少、数据存在一定局限性有关。