唑吡坦对变异型心绞痛伴自述失眠临床疗效的改善作用及其机制

赵红亮 张晓婵 张娣 张森 赵秀杰 杨志瑜 魏立业 戚国庆

(1河北医科大学第一医院心内科，河北 石家庄 050031；2辛集市第一医院心内科)

变异型心绞痛(VAP)是一种在静息状态下发作的伴有心电图 ST 段抬高的特殊类型心绞痛，极易导致急性心肌梗死(AMI)、恶性心律失常及猝死，严重威胁患者的生命健康〔1〕。自述失眠(SRI)为患者自我报告存在失眠，因其简便易行，近年来临床研究中多有应用〔2,3〕。临床中失眠常与心血管病共病〔4〕，SRI与VAP伴随发病亦多见。失眠患者可增加交感神经亢进和血管内皮功能紊乱，进而使VAP病情加重，因此对VAP患者伴发失眠的治疗举足轻重。VAP较一般心绞痛少见，其治疗以药物为主，当VAP伴发SRI时，一般治疗往往效果不佳。唑吡坦为新型助睡眠药，因其半衰期短、起效快、不良反应少，临床上常用于伴发失眠的治疗〔5〕。本研究在常规治疗基础上加用唑吡坦治疗VAP伴SRI患者，观察其对血管内皮因子、临床疗效的影响及安全性，为该类患者探索新的药物治疗方法。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2017年6月至2020年6月河北医科大学第一医院住院诊疗的72例VAP伴SRI老年患者，随机分为对照组和观察组各36例，两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。见表1。本研究经河北医科大学第一医院伦理委员会批准，入选者自愿签署知情同意书。 纳入标准：(1)VAP诊断符合《冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》〔1〕中关于VAP的诊断标准。患者具有典型VAP症状和心电图改变，均经冠状动脉造影明确狭窄程度<70%，不需介入治疗。(2)失眠诊断符合《中国成人失眠诊断与治疗指南》〔6〕失眠诊断标准，SRI经调查问卷方式诊断。问卷内容〔2,3〕包括：①您是否存在失眠；②如果存在失眠，每周发生几次；③这种(些)情况已持续多久。所有患者失眠至少持续1个月，每周发生3次以上。排除标准：急性心肌梗死、二度及三度房室传导阻滞、未控制的高血压、严重心力衰竭〔美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅲ级以上〕；胆及食道源性胸痛、甲状腺功能亢进、严重肝肾功能不全、严重呼吸系统疾病、糖尿病及恶性肿瘤患者；3个月内有手术、外伤或出血、感染者；药物、酒精及环境干扰所致失眠；焦虑、抑郁及存在神经、精神疾病者；对治疗不能耐受、中途退出或脱落者。

表1 两组入院时一般资料比较

1.2治疗方法 两组患者均治疗30 d。研究开始前1 w所有患者逐渐停用自身使用的安眠药(包括中药)进行脱敏，试验期间所有患者禁饮有刺激成分及影响药物疗效的饮品，并给予改变生活方式、控制危险因素等一般治疗。两组均给予VAP的常规口服药物治疗：阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片、盐酸地尔硫卓片、单硝酸异山梨酯片。观察组在上述治疗基础上加用酒石酸唑吡坦片〔赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，批号：J20140021〕10 mg，1次/d，睡前口服；对照组给予本院药房加工的同等样式淀粉制安慰剂10 mg，1次/d，睡前口服。如有必要，心绞痛发作时可舌下含服硝酸甘油片(河北医科大学制药厂，批号：H13022503)每次0.5 mg。

1.3观察指标 于治疗前和治疗后：(1)记录两组匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)〔7〕各分项(包括入睡时间、睡眠质量、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、使用睡眠药物、日间功能障碍)评分和总评分。(2)收集两组空腹12 h后肘静脉血5 ml，柠檬酸钠抗凝混匀静置15 min，以3 500 r/min离心10 min，分离血清并标记后保存于-20℃冰箱保存待测。用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清内皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)和降钙素基因相关肽(CGRP)水平。人ET-1和NO检测试剂盒，上海酶联生物科技有限公司生产；人CGRP检测试剂盒，上海康朗生物科技有限公司生产，具体操作步骤按相应说明书进行。(3)观察并记录两组治疗前后心绞痛发作频率(次/w)、持续时间(min)、硝酸甘油消耗量(mg/w)及治疗期间发生的药物不良反应。

1.4统计学方法 采用SPSS25.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后PSQI评分比较 治疗前两组PSQI评分无明显差异(P>0.05)。治疗后两组PSQI各因子及总评分均明显下降，观察组比对照组下降更加明显(均P<0.05)，见表2。

2.2两组血管内皮因子比较 治疗前两组ET-1、NO及CGRP水平无明显差异(P>0.05)。治疗后两组ET-1水平均明显降低，NO及CGRP水平均明显升高，且观察组较对照组变化更明显(P<0.05)，见表3。

2.3两组VAP疗效比较 治疗前两组心绞痛发作频率、持续时间、硝酸甘油消片耗量无明显差异(P>0.05)。治疗后两组各指标均明显降低，观察组较对照组降低更显著(P<0.05)，见表4。

2.4两组安全性评价 治疗期间两组均无死亡病例，无病例脱落及失访。两组药物不良发生率无统计学差异(P>0.05)，对症处理后不良反应缓解，均未影响疗程。见表5。

表2 两组PSQI评分比较分，n=36)

表3 两组ET-1、NO和CGRP水平比较

表4 两组治疗前后心绞痛发作频率、持续时间、硝酸甘油消片耗量比较

表5 两组药物不良反应比较〔n(%)，n=36〕

3 讨 论

失眠主要表现为入睡困难(入睡时间>30 min)、睡眠维持障碍(夜间觉醒次数>2次)、早醒、睡眠质量下降和睡眠时间减少(<6.5 h)，同时伴有疲劳、情绪异常、躯体不适、认知障碍等日间功能障碍〔6,8〕。失眠是患者睡眠感不满意的主观感受，因此临床上常用自述失眠进行相关诊治和研究〔2,3〕。失眠可单独存在，亦可与躯体疾病共病，冠心病患者中失眠多见〔4,6,8〕。交感神经兴奋及血管内皮功能紊乱均可增加冠状动脉痉挛易感性，而失眠会加重交感兴奋和血管内皮功能紊乱〔4〕，进而导致VAP的发生和病情加重〔1〕。

ET-1是具有较强缩血管作用、CGRP和NO则是具有较强舒张血管作用的血管内皮因子，与冠心病密切相关〔11,12〕，尤其是CGRP可明显扩张冠状动脉血管床〔13〕。本研究提示唑吡坦片可明显改善血管内皮功能。改善VAP病情、提高其临床治疗效果，其机制与唑吡坦通过镇静催眠作用降低了交感神经兴奋并改善了冠状动脉血管内皮功能相关。

综上，唑吡坦可明显降低VAP伴SRI患者睡眠质量，改善VAP治疗效果，且无明显药物不良反应总发生率增加，其机制与唑吡坦降低患者交感兴奋和改善血管内皮功能相关，为该类患者的治疗提供了新的治疗思路。但本研究观察时程短，且为小规模、单中心研究，更大规模的多中心长期观察有待进一步探讨。