复方青黛胶囊（丸）治疗寻常型银屑病的成本-效用分析

陈斌斌 杨志波 马 佳 王志恒 范长生*

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发，免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，据2016年世界卫生组织（WHO）报告，全球范围内的银屑病患病率为0.09%～11.43%[1]，我国已达到0.47%[2]，且仍表现为持续升高趋势，实际患病人数可达600万以上。银屑病虽很少危及生命，但其病情反复难以治愈，常罹患终身。研究表明，28%银屑病患者有抑郁症状，银屑病患者中有自杀倾向的概率约为一般人群的2倍[3-4]。

多数学者认为银屑病与遗传、免疫、环境、内分泌、感染等诸多因素相关[5-7]，病因复杂，缺少一致性的治疗方案。迄今为止，银屑病的传统治疗药物主要包括甲氨蝶呤、环孢素等，这些药物长期应用有影响肝肾功能、骨髓抑制等不良反应。近年来，生物制剂相继用于银屑病的临床治疗，其按照作用机制可分为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂（如阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普）、白细胞介素-12（IL-12）/白细胞介素-23（IL-23）抑制剂（如乌司奴单抗）和白细胞介素-17（IL-17）抑制剂（如司库奇尤单抗），但生物制剂具有较多潜在不良反应，停药后易复发，临床使用中存在较多风险[8-11]。除药物治疗，银屑病的治疗也可采用物理疗法、光化学疗法（PUVA）等手段。

复方青黛胶囊由青黛、马齿苋、白芷、土茯苓、紫草、贯众、蒲公英、丹参等药物组成，具有清热解毒、化瘀消斑、祛风止痒的功效，对促进局部皮损愈合、缩短结痂时间和减轻患者疼痛强度方面具有一定临床优势，且相比生物制剂类药物不良反应较小，已广泛应用于寻常型银屑病血热证的临床治疗中[12]。复方青黛胶囊治疗银屑病可改善患者血清IL-17、IL-23水平，以及降低患者表皮角质形成细胞的c-myc表达水平，达到治疗银屑病的效果，临床应用近40年，该药已逐渐成为临床皮肤科治疗银屑病的首选药物之一。

本研究对复方青黛胶囊（丸）治疗寻常型银屑病开展成本-效用分析，旨在通过循证医学及药物经济学的研究，为合理用药及资源的有效配置提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

通过主题词与自由词相结合的方法分别检索万方知识服务平台、中国期刊全文数据库、CQVIP、PubMed等数据库，收集有关复方青黛胶囊（丸）或联合其他疗法治疗寻常型银屑病的随机对照试验（RCT）文献，检索时间截止至2020年11月4日。中英文检索词包括：“白疕”“银屑病”“复方青黛胶囊”“复方青黛丸”“compound Indigo Naturalis”“compound qingdai”“psoriasis”。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）纳入文献的研究对象符合寻常型银屑病诊断标准；2）试验组使用复方青黛胶囊（丸）或联合其他治疗；3）对照组给予其他常规治疗药物或安慰剂治疗的中文或英文RCT文献。排除标准：1）合并恶性肿瘤；2）自身免疫性疾病；3）严重肝肾功能不全及消化系统疾病；4）过敏体质患者及研究数据不完整或结论不准确的文献[2]。

1.3 疗效指标及判定标准

结局指标为临床治疗有效率。疗效分为痊愈（治愈）、显效、有效及无效4个等级。皮损全部消退，可遗留部分色素沉着，治疗指数≥90%为痊愈；皮损部位改善明显，治疗指数呈60%～89%为显效；皮损部位有改善，治疗指数呈30%～59%为有效；皮损基本无改善，治疗指数＜30%为无效。

1.4 Meta分析

基于文献资料，采用RevMan统计软件，对临床治疗有效率数据进行Meta分析，通过对合并统计量和95%置信区间的汇总估计评价指标结果，使用森林图和漏斗图判断数据的异质性和偏倚性。

1.5 成本-效用分析

1.5.1 研究设计 本研究基于复方青黛胶囊（丸）治疗寻常型银屑病的文献进行经济学分析，参考指南及文献后将复方氨肽素片、阿维A胶囊、糖皮质激素等药物统一归纳为常规药物治疗作为对照，试验组则统一归纳为复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗。本研究从全社会的角度，基于文献研究构建了7个健康状态的马尔科夫模型[13]，模拟分析复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗与常规治疗两种治疗方案治疗寻常型银屑病的长期（10年）成本和健康产出，进行经济学评价研究。

1.5.2 模型结构 马尔科夫模型的7个健康状态根据银屑病皮损面积及严重程度指数（psoriasis area and severity index, PASI）进行划分，分别为痊愈（PASI评分改善率≥90%）、显效（60%≤PASI评分改善率＜90%）、有效（30%≤PASI评分改善率＜60%）、无效（PASI评分改善率＜30%）、常规治疗、不治疗、死亡，模型结构见图1。本研究中马尔科夫模型循环周期为2个月，模拟时长10年（60个周期），成本和效用的年贴现率均为5%。

图1 马尔科夫模型

1.5.3 研究假设 1）尚无研究表明患者在药物治疗结束之后疾病状况会发生很大改善，故假设患者在PASI改善水平（痊愈、显效、有效、无效）之间不会发生转移。同时，由于缺乏药物之间停药率的长期研究，故本研究假设两组药物治疗的停药率相同，数据来自于相关文献研究，并在结果中对其进行敏感性分析[13]。2）患者一旦停止使用一种给定的初始治疗，50%患者接受常规治疗，另50%停止治疗，研究表明，患者结束药物初始治疗后，常规治疗方案的使用率在37%～50%[14-15]。3）死亡风险仅受患者年龄影响[16]。4）患者在初始治疗阶段严格按照治疗方案，且依从性较好，并按照治疗方案完成治疗。5）后续常规治疗的效用根据现有研究相关的临床试验结果计算而得[17-19]。模型中将痊愈和显效状态的效用值降低5%，有效和无效状态的效用值增加5%，计算平均值，作为模型中后续常规药物治疗状态的效用值。6）由于该疾病药物之间的不良反应相似且对治疗影响较小，且纳入的研究中均无严重不良事件发生，且在寻常型银屑病的其他成本-效果分析中缺乏效用评估，故本研究不纳入不良事件相关成本和效用值。7）假设患者入组时的年龄为文献分析的患者平均年龄，假设每个周期的成本和产出在周期初发生，并进行半周期校正。8）假设不同治疗方案的患者进入模型模拟的初始分布为文献中治疗的结果，并对初始分布情况行敏感性分析。

1.6 成本数据

考虑到该疾病的治疗仅涉及用药，成本仅包括治疗方案的药品费用。本部分纳入4项研究，试验组、对照组的成本为8周各项研究根据患者数加权计算后的费用合计，分别为4 808.05元、4 441.05元。其中钙泊三醇倍他米松乳膏（15 g/支）价格来源于2014年其在各省市的挂网集中采购价格，其他价格均来源于2020年各药品在各省市的挂网集中采购价格。药品用量数据来源于文献，由于在文献中未说明钙泊三醇倍他米松乳膏、卡泊三醇倍他米松软膏的具体用量，研究按照说明书中日最大用量计算。

1.7 产出数据

4项纳入模型的研究中，试验组170例，对照组165例，模型入组的患者平均年龄为40岁，组间年龄可比。依据文献信息，两组患者首次用药后的治疗效果将患者状态分为痊愈、显效、有效、无效4个状态，参考纳入的4项研究中涉及的标准，得到两组治疗患者的初始马尔科夫状态分布。效用数据采用国际已发表文献[20]中数据，假设其效用值服从线性分布，经计算后获得本研究对应的健康效用值。初始状态分布及效用值见表1，其他参数估计值见表2。

表1 两组进入马尔科夫模型的初始分布

表2 模型中使用的参数估计值

1.8 敏感性分析

本研究对参数进行单因素敏感性分析与概率敏感性分析。单因素敏感性分析主要指标为贴现率、效用值、停药率、初始分布及成本。概率敏感性分析采用蒙特卡洛模拟，反映各个参数对模型的影响。具体参数见表3。

表3 数据来源及敏感性分析范围

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

通过检索中英文数据库，共获得文献1 707篇，按照文献纳入和排除标准进行筛选，最终纳入复方青黛胶囊（丸）文献15篇[21-35]。文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程

经过筛选共纳入15项研究，分别使用改良后的Jadad量表和Cochrane系统评价对文献质量进行评分。其中1项研究得分为0分且显示高风险，将此文献排除，共纳入14篇文献。改良后的Jadad量表结果见表4。Cochrane系统评价结果见图3。

表4 改良后的Jadad量表评分结果

图3 风险偏倚评估

2.2 两组临床治疗有效率Meta分析结果比较

对10项报告临床治疗有效率的文献数据进行Meta分析，结果显示：两组的平均有效率为92.5%和73.8%，差异有统计学意义（OR=4.64，95%CI为3.07，7.00），P＜0.000 1）。

按照治疗时长进行亚组分析，有7项研究的疗程为8周。研究发现，研究间存在统计学同质性，因此选择固定效应模型分析。Meta分析结果显示，治疗有效率表现为试验组相比对照组有显著提升，差异有统计学意义（OR=4.10，95%CI为2.54，6.63），P＜0.000 1）。见图4、6。纳入试验数据对称性一般，存在偏倚可能性。见图5、7。

图4 治疗有效率的森林图

图5 治疗有效率的漏斗图

图6 疗程（8周）的森林图

图7 疗程（8周）的漏斗图

2.3 成本-效用分析结果

由马尔科夫模型模拟治疗10年后结果显示，复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗组平均治疗成本为54 372.45元，质量调整生命年（QALYs）为2.40年；常规治疗组平均治疗成本为47 225.59元，QALYs为2.36年。由此计算增量成本-效果比（ICER）为174 136.62元/QALY，低于3倍的我国2019年人均国内生产总值（GDP）。见表5。

表5 基础分析结果

2.4 敏感性分析结果

2.4.1 单因素敏感性分析 复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗的成本、常规治疗成本、常规治疗痊愈状态初始分布、痊愈状态健康效用值、复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗痊愈状态初始分布、常规治疗显效状态初始分布、复方青黛显效状态初始分布对最终的ICER值影响较大。见图8。

图8 单因素敏感性分析结果

2.4.2 概率敏感性分析 本研究采用蒙特卡洛模拟方法，对模型进行10 000次模拟，得到阈值为3倍全国人均GDP时ICER概率分布散点图以及成本-效果可接受曲线，当支付意愿值达到3倍左右GDP时具有经济学的概率达到50%以上，显示了基础分析结果的稳健性。见图9～10。

图9 阈值为3倍全国人均GDP时ICER概率分布散点图

图10 成本-效果可接受曲线

3 讨论

Meta分析结果显示，复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗组与常规治疗组的有效率分别为92.5%和73.8%，治疗有效率表现为试验组相比对照组有显著提升，即与单独使用常规疗法相比，联合复方青黛胶囊（丸）治疗银屑病的效果有显著优势。

马尔科夫模型分析结果显示，复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗组与常规治疗组相比，模拟60个周期（10年）后的ICER值为174 136.62元/QALY，明显低于我国2019年3倍人均GDP（212 676元）。按照WHO推荐的1～3倍人均GDP标准，与常规治疗组相比，复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗组具有成本-效果优势。单因素敏感性分析结果显示，复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗的成本、常规治疗成本、常规治疗痊愈状态初始分布、痊愈状态健康效用值、复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗痊愈状态初始分布、常规治疗显效状态初始分布、复方青黛显效状态初始分布对最终的ICER值影响较大。概率敏感性分析结果也显示基础分析结果的稳健性。

本研究是基于复方青黛胶囊（丸）治疗寻常型银屑病的文献进行的经济学分析，由于文献中复方青黛胶囊（丸）多为联合其他药品作为治疗组且对照组药品涉及较为广泛，因此本研究参考指南将其统一归纳为常规药物治疗作为对照，试验组则统一归纳为复方青黛胶囊（丸）联合常规治疗。同时，文献只记录了临床疗效指标，而无医疗成本数据，因此本研究仅考虑两组患者研究用药的成本，分别为文献中试验组和对照组用药成本的加权平均值，未考虑在疾病治疗中所产生的其他成本。在时长10年的马尔科夫模型循环阶段，常规治疗成本与初始阶段治疗成本为同一数值。在中国，治疗成本在不同城市、不同人群、不同医疗机构之间差别极大，因此在单因素敏感性分析和概率敏感性分析中对成本进行了变动，以期完整反映直接医疗成本情况，另外本研究对于直接非医疗成本，如因为就诊发生的交通费、住宿费等，以及间接成本如因银屑病患者本人及其家人的误工损失并没有纳入到模型中。此外，马尔科夫模型健康状态的效用值和停药率参考国外文献，来源于国外人群，中国人群可能会存在一致性和可比性较差的情况。并且由于对结局指标的判定标准和计算停药率的时间有所区别，本研究是假设国外效用值为线性，经计算后获得本研究对应的健康效用值来计算健康产出，并基于公式将文献中一年的停药率转为本研究对应疗程（2个月）的停药率。但此转化方法可能产生偏差，未来还有待开展和药物经济学评价相结合的研究，以验证本研究结果的准确性。