罗沙司他和重组人促红细胞生成素对腹膜透析患者血压及心脑血管并发症的影响

成水芹 周婷婷 张志宏 余 乐 陈赟敏 王 芳 吕桂兰 王金泉 俞雨生

红细胞生成刺激剂(ESAs)是治疗腹膜透析(PD)肾性贫血患者的重要方法[1]。当高剂量的ESAs升高血红蛋白(Hb)及红细胞压积以达到目标值时,心脑血管风险及死亡风险随之增加[2-3]。罗沙司他是一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI),这是一种转录因子,是身体主要的氧分压传感器,协调红细胞的产生和Hb反应。罗沙司他可用于治疗PD患者的肾性贫血,具有较好的有效性及安全性[4]。目前多项研究表明[5-6],PD患者使用罗沙司他与ESAs相比对于升高Hb具有等效性。既往有研究发现罗沙司他与ESAs相比对慢性肾脏病(CKD)肾性贫血患者的血压和心血管影响无明显差异[7],但在PD肾性贫血患者中的报道不多。本研究回顾性分析了罗沙司他和重组人促红细胞生成素(rHuEPO)对PD肾性贫血患者的血压、心血管指标和心脑血管并发症的影响。

对象和方法

研究对象筛选2019年6月至2020年4月在国家肾脏疾病临床医学研究中心的肾性贫血PD患者纳入本次研究,随访至2021年10月,接受罗沙司他治疗的PD患者50例,按照1∶1标准比例随机入组接受rHuEPO治疗的PD患者50例。入选标准:(1)年龄18～80岁;(2)肾性贫血的PD患者;(3)随访期间罗沙司他或rHuEPO治疗不中断。排除标准:(1)心脑血管疾病史;(2)肝功能异常;(3)血液系统疾病或肿瘤引起的贫血;(4)一般资料不全者。

研究方法本研究根据《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识 (2018修订版)》[8]制定的肾性贫血Hb靶目标为110～120 g/L,但不超过130 g/L。根据罗沙司他和ESAs的治疗时机、起始剂量、剂量调整等进行用药[9],监测基线、2周、1月、2月、3月、6月、12月、15月、18月时Hb水平, 监测基线和随访后血压及心血管指标水平,随访过程中根据血压调整降压药物,观察随访后心脑血管并发症的发生及预后情况。

资料收集(1)一般资料:年龄、性别、体重、透析龄、血压、糖尿病、用药史、透析方式、尿量;(2)实验室检查指标:血清、透析液及尿液的尿素氮、肌酐、葡萄糖,Hb、血清白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、铁蛋白、血清铁、总铁结合力、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、空腹血糖、氨基末端脑钠肽(NT-proBNP)、肌钙蛋白T(TnT)、肌钙蛋白I(TnI)、室间隔厚度(IVS)、左心室后壁厚度(LVPW)、心胸比、左心室射血分数(LVEF)等;(3)心脑血管并发症:心绞痛、心肌梗塞等冠心病,各种原因导致的心力衰竭,心房颤动、房室传导阻滞等心律失常,脑梗塞、脑出血等脑卒中,其他。(4)记录基线及治疗后上述指标变化。

相关指标定义高血压:收缩压>140 mmHg和(或)舒张压>90 mmHg,或已使用降压药物[10];平均动脉压(MAP)=舒张压+1/3(收缩压-舒张压);初始透析:入组时PD时间在3个月之内;转铁蛋白饱和度(TSAT)=血清铁/总铁结合力×100%;心胸比=胸部正位X平片的心脏横径/胸廓横径。

统计学方法数据采用IBM《SPSS 26.0》统计软件分析。计量资料符合正态分布的采用均数±标准差表示,组间比较采用t检验,计量资料为非正态分布的,采用中位数(四分位数间距)表示,组间比较采用Man-Whitney检验,计数资料采用例数(百分率)表示,组间比较采用卡方检验;基线与随访18个月前后的连续变量检测指标采用配对样本t检验(正态分布)或者Wilcoxon符号秩检验 (非正态分布);采用单因素COX回归模型计算各个因素的风险比值(HR),将P<0.05的变量纳入多因素COX回归模型计算以确定独立危险因素。作图采用《GraphPad 8.0》软件,采用Kaplan-Meier法绘制心脑血管并发症发生的生存曲线,组间生存曲线的比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基线资料共纳入PD肾性贫血患者100例,罗沙司他组和rHuEPO组各50例,PD方式包括持续非卧床腹膜透析、日间非卧床腹膜透析和自动化腹膜透析。两组患者基线资料和实验室检查指标无统计学差异(表1)。

表1 两组腹膜透析患者的基线资料

两组患者的Hb比较治疗后两组Hb均显著升高(图1),18个月时两组Hb对比无统计学差异(115.5±8.0vs113.16±5.8,P=0.091),罗沙司他组和rHuEPO组Hb达标率分别为86%和82%(P值>0.05)。

图1 两组患者治疗前后血红蛋白比较rHuEPO:重组人促红细胞生成素

两组患者的血压比较两组基线血压指标无统计学差异,罗沙司他组治疗前后收缩压、舒张压及夜间高血压无明显变化(P>0.05),随访至18个月时rHuEPO组收缩压和舒张压均较基线显著升高,夜间高血压发生率升高(P<0.05)。随访至18个月时与罗沙司他组相比,rHuEPO组收缩压、舒张压升高,夜间高血压发生率增多(P<0.05)(表2)。

两组患者的心血管指标及心脑血管并发症比较罗沙司他组治疗前后心血管指标无明显差异(P>0.05)。rHuEPO组治疗后较基线相比,NT-proBNP、TnT、TnI、心胸比升高,LVEF下降(P<0.05),IVS及LVPW无明显变化(P>0.05);rHuEPO组与罗沙司他组在随访后相比,NT-proBNP、TnT、TnI、心胸比水平升高,LVEF下降(P<0.05),IVS及LVPW无明显差异(P>0.05)(表2)。rHuEPO组治疗后较基线相比,心脑血管并发症增多(P<0.05);rHuEPO组与罗沙司他在随访期间相比,心脑血管并发症增多(P<0.05)(表3,图2)。

表2 两组腹膜透析患者基线与随访18个月的血压、心血管指标的对比

心脑血管并发症的危险因素分析单因素COX回归分析发现基线收缩压、舒张压、空腹血糖、LDL-C、rHuEPO用药史是PD患者发生心脑血管并发症的危险因素,而使用罗沙司他治疗是心脑血管并发症的保护因素;多因素COX回归分析发现基线空腹血糖及rHuEPO用药史是发生心脑血管并发症的独立危险因素,使用罗沙司他对心脑血管具有独立保护作用(表4)。

表3 两组腹膜透析患者随访18个月期间的心脑血管并发症及预后的对比[n(%)]

图2 两组患者发生心脑血管并发症发生率的比较rHuEPO:重组人促红细胞生成素

表4 PD患者发生心脑血管并发症的危险因素分析

讨 论

ESAs和罗沙司他纠正肾性贫血的临床疗效已被很多循证医学研究所证实[11-12]。与ESAs相比,罗沙司他是一种口服HIF-PHI,通过特异性抑制低氧诱导因子降解酶一脯氨酰羟化酶,达到刺激机体产生内源性促红细胞生成素(EPO)的目的,其过程与人体高原缺氧状态生理调节过程极为类似。HIF-PHI能增加EPO受体的敏感性及促进铁吸收,更有利于其发挥改善肾性贫血的临床功效,我们还发现HIF-PHI改善贫血的疗效不受炎症状态及体内铁浓度的影响[9],足以证明HIF-PHI是当前改善肾性贫血极为有效的治疗选择。但HIF-PHI进入临床时间较短,本研究主要针对合并肾性贫血的PD患者较为常见的心脑血管相关的并发症进行系统观察,加深对此药的临床认知度。

本研究在此前研究[9]基础上增加样本量及延长随访时间观察到了PD患者使用罗沙司他与ESAs相比在纠正贫血的同时不额外增加心脑血管的负担,罗沙司他组血压偏低,对心脑血管具有保护作用,这些结果与HIF-PHI的作用机制有关。Yu等[13]发现HIF-PHI可减少肾素血管紧张素系统活性以调节血压;还可诱导血管舒张相关基因的转录来调节血压。在肾病伴代谢综合征动物模型中,HIF-PHI增加了大鼠的肾脏葡萄糖排泄,降低脂肪重量,改善血压[14]。Signore等[14]发现经HIF-PHI治疗的肾性贫血大鼠,NT-proBNP下降,左室舒张末期压力降低,射血分数增加,心脏收缩和舒张功能改善,心脏的血流量和心肌的氧合增加,心肌肥厚、纤维化和重构减轻。动物模型分析表明, HIF-1在缺血性心脏病和压力超载性心力衰竭的病理生理机制中发挥了关键的保护作用[15]。本研究中PD患者使用罗沙司他与rHuEPO相比血压低,且心血管指标更优,上述作用机制为此结果提供了一定的理论基础。

Barratt等[16]研究发现,非透析的CKD肾性贫血患者使用罗沙司他与rHuEPO相比,两组主要不良心血管事件(MACE,包括心血管死亡、心肌梗塞、卒中)和MACE+(MACE、不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭需要住院治疗)风险无明显差异。Provenzano等[17]总结了4 277例非透析的CKD肾性贫血患者使用罗沙司他与安慰剂相比没有增加MACE、MACE+、全因死亡风险。Provenzano等[18]发现透析患者使用罗沙司他与rHuEPO相比,随访后MACE风险降低30%,MACE+风险降低34%。Barratt等[19]总结了4714例透析的肾性贫血患者使用罗沙司他显示出与ESAs类似的心血管和总体安全性,但亚组分析发现罗沙司他组因充血性心力衰竭或不稳定心绞痛住院几率更低。本研究结果与Provenzano等[18]的研究结果相似,其可能的机制为HIF及其蛋白家族通过调节氧依赖信号级联反应,感知了心脑血管缺氧缺血并对其进行调节发挥保护作用,此外,HIF作用于内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞,通过细胞特异性反应在心脑血管动脉粥样硬化性疾病中发挥了关键的保护作用[20-21]。近期,Zhao等[22]发现常规治疗剂量的罗沙司他不影响血小板的产生、活化和血栓形成,与ESAs增加血栓事件风险相比，具有显著的心脑血管保护优势。

因此,在本研究中罗沙司他较rHuEPO对血压、心脏工作负荷影响更小,心脑血管合并症的发生率更低,值得临床上深入研究和探讨。期待进一步增加样本量及观察指标使得研究结果更加客观、全面。