沙库巴曲/缬沙坦在心力衰竭腹膜透析患者中的应用

张 聪 郭艳红 杨自君 于 露 王刘伟 唐 琳

我国半数以上终末期肾病(ESRD)患者的死亡与心血管事件有关,并以心力衰竭和心律失常最为常见[1-3]。ESRD患者发生心力衰竭的因素是多方面的,包括高血压等传统心血管危险因素、透析过程相关危险因素及尿毒症环境相关危险因素[4-5]。一项多中心队列研究发现,血液透析患者的心力衰竭发生率高达42.9%,腹膜透析患者则高达47.3%[5]。沙库巴曲/缬沙坦是新型的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),可作用于利钠肽(NP)系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),在抑制脑啡肽酶增强NP系统的同时抑制RAAS系统激活,从而产生利钠利尿、血管扩张、逆转心室重构等心脏保护作用[6-7]。多项临床研究已证实[8-11],沙库巴曲/缬沙坦对心力衰竭患者有良好的治疗效果,在一定程度上改善了患者的心功能,并得到多个指南的认可推荐[12-13]。但目前沙库巴曲/缬沙坦在ESRD合并心力衰竭患者中应用的报道较少[14-15],尤其是腹膜透析患者。本研究旨在评价沙库巴曲/缬沙坦治疗心力衰竭腹膜透析患者的疗效。

对象和方法

研究对象本研究回顾性收集2019年10月至2021年5月于郑州大学第一附属医院肾脏内科接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的心力衰竭腹膜透析患者。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)ESRD接受腹膜透析治疗≥3月;(3)符合《2021年欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭诊治指南》的心力衰竭诊断标准[12];(4)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能Ⅱ级以上;(5)接受沙库巴曲/缬沙坦治疗≥6月。排除标准:(1)尿素清除指数(Kt/V)<1.7;(2)合并恶性肿瘤及血液系统疾病;(3)符合纳入标准,但中途调整心力衰竭用药;(4)依从性差、临床资料缺失及失访者。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准(批件号:2019-KY-015)。

研究方法根据2021年ESC心力衰竭诊治指南[12],按沙库巴曲/缬沙坦治疗前的左心室射血分数(LVEF)将患者分为三组:射血分数降低性心力衰竭(HFrEF,LVEF<40%)组,射血分数轻度降低性心力衰竭(HFmrEF,40%≤LVEF<50%)组和射血分数保留性心力衰竭(HFpEF,LVEF≥50%)组。在原有心力衰竭及降压药物的基础上,加用沙库巴曲/缬沙坦或将血管紧张素Ⅱ受体阻断剂/血管紧张素转换酶抑制剂换成沙库巴曲/缬沙坦(50～100 mg/次,2次/d)。腹膜透析模式为持续性非卧床腹膜透析,每天更换1.5%或2.5%葡萄糖浓度的2L低钙腹膜透析液4～5次。

收集患者的性别、年龄、透析龄、既往史、心力衰竭合并用药等基线资料,以及沙库巴曲/缬沙坦治疗6月前后的指标。(1)心功能指标,包括心脏彩超指标[LVEF、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心房内径(LAD)及肺动脉收缩压(PASP)]、NYHA心功能分级、血N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和高敏肌钙蛋白I(hs-cTnI)。(2)实验室指标,包括血红蛋白,血清白蛋白、电解质、血清肌酐、估算的肾小球滤过率(eGFR),血压、体重、容量负荷和24h超滤量。(3)不良事件包括低血压、高钾血症、干咳、血管性水肿及心力衰竭再住院发生情况。eGFR使用慢性肾脏病流行病学协作组(CKD-EPI)公式计算[16]。容量负荷通过干体重进行评估。

统计学方法数据处理采用《SPSS 26.0》软件进行。符合正态分布且方差齐性的计量资料用均数±标准差表示,同组治疗前后的比较采用配对t检验,多组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用Bonferroni校正。非正态分布或方差不齐的计量资料用中位数(四分位间距)表示,同组治疗前后的比较采用Wilcoxon符号秩检验,多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,组间两两比较采用Bonferroni校正。计数资料用n(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验,组间两两比较采用Bonferroni校正。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基线资料本研究共纳入102例患者,其中HFrEF组25例,HFmrEF组30例,HFpEF组47例(图1)。三组患者的年龄、性别、透析龄、既往史、心力衰竭用药等基线资料比较差异无统计学意义(表1)。

心功能指标比较治疗前,三组患者的LVEF(P<0.001)、PASP(P=0.001)、LVEDD(P<0.001)和NYHA心功能(P=0.015)的差异有统计学意义,HFrEF组、HFmrEF组的PASP(PHFrEF<0.001,PHFmrEF=0.042)和LVEDD(PHFrEF<0.001,PHFmrEF=0.039)显著高于HFpEF组,且HFrEF组的PASP高于HFmrEF组(P=0.047)、NYHAⅡ级的比例低于HFpEF组(P=0.004);三组的LAD差异无统计学意义(P=0.074)。治疗6个月后,三组患者的LVEF、PASP、LVEDD、NYHA分级均显著改善(P<0.05),HFrEF组(P=0.015)和HFmrEF组(P=0.008)的LAD也有显著改善,且HFrEF组和HFmrEF组的LVEF改善程度优于HFpEF组(P<0.001),HFrEF组的NYHA分级改善程度优于HFmrEF、HFpEF组(P<0.001),三组患者PASP、LVEDD和LAD的改善程度比较,差异无统计学意义(表2)。

图1 研究入组流程图PD:腹膜透析;Kt/V:尿素清除指数;HFrEF:射血分数降低性心力衰竭;HFmrEF:射血分数轻度降低性心力衰竭;HFpEF:射血分数保留性心力衰竭

表1 三组患者基线资料比较

表2 沙库巴曲/缬沙坦治疗前后三组患者心功能指标比较

此外,三组患者治疗前的NT-proBNP(P=0.026)和hs-cTnI(P=0.004)比较,差异有统计学意义,HFrEF组的NT-proBNP显著高于HFmrEF组(P=0.038)和HFpEF组(P=0.008)、hs-cTnI高于HFpEF组(P=0.001)。治疗6月后,三组患者的NT-proBNP和hs-cTnI均显著降低(P<0.05),HFrEF组的NT-proBNP降低程度优于HFmrEF组(P=0.022)、HFpEF组(P=0.007),HFrEF组(P=0.012)和HFmrEF组(P=0.034)的hs-cTnI降低程度优于HFpEF组(表2)。

实验室指标比较三组患者治疗前后的血红蛋白、血清白蛋白、血电解质、eGFR、血清肌酐比较,差异无统计学意义。治疗6月后,3组患者的血红蛋白均较前明显增加(P<0.05)(表3)。此外,治疗6月后患者的血压较前明显改善(P<0.001),而体重(P=0.416)、容量负荷(P=0.327)及残余肾功能(P=0.227)相对稳定(图2)。

不良事件治疗6月内,三组患者的总不良事件发生率比较差异无统计学意义。HFrEF组、HFmrEF组及HFpEF组高钾血症分别发生1例、1例和2例,低血压分别发生1例、1例和3例,分别有4例、3例和6例因心力衰竭再住院,差异均无统计学意义(表4)。发生高钾血症和低血压的患者,在下调沙库巴曲/缬沙坦剂量并给予降钾等处理后很快恢复正常。感染是心力衰竭再住院最主要的诱因,给予抗感染等处理并上调沙库巴曲/缬沙坦剂量后症状逐渐缓解,无心血管死亡事件发生。三组患者均无干咳、血管性水肿发生。

表3 沙库巴曲/缬沙坦治疗前后三组患者实验室指标比较

图2 沙库巴曲/缬沙坦治疗前后RRF、体重、容量负荷、24h超滤量及血压情况HFrEF:射血分数降低性心力衰竭;HFmrEF:射血分数轻度降低性心力衰竭;HFpEF:射血分数保留性心力衰竭;RRF:残余肾功能;BP:血压;DBP:舒张压;SBP:收缩压;24h超滤量=24h腹膜透析液总出量-24h腹膜透析液总入量;容量负荷=体重-干体重

表4 三组患者不良事件比较[n(%)]

讨 论

心力衰竭是ESRD特别是透析患者最常见的并发症之一,与血液透析相比,腹膜透析血流动力学相对稳定,电解质紊乱的发生率较低,对于残余肾功能也有一定保护,但尽管如此,在腹膜透析患者中,心力衰竭仍是其主要死亡原因[4,17]。PARADIGM-HF和PARAMOUNT-HF在内的多项研究表明沙库巴曲/缬沙坦在不同射血分数的心力衰竭患者中均可以缓解心力衰竭症状、改善心脏功能[8-11]。英国的HARP-Ⅲ研究和日本一项针对慢性肾脏病合并高血压患者的研究显示沙库巴曲/缬沙坦在显著降低血压的同时具有降低尿蛋白、延缓肾功能进展的作用[18-19]。因此,对于合并心力衰竭的透析患者,沙库巴曲/缬沙坦可能使其在心肾方面双重获益,但目前尚缺乏针对ESRD特别是腹膜透析患者的研究。

NT-proBNP能够反映心室壁应力,可用于评价心力衰竭的严重程度及预后[12]。hs-cTnI水平升高往往提示心肌细胞损伤或坏死,该水平的持续升高可能与较高的心力衰竭死亡风险相关[20]。此外,LVEF、LVEDD及LAD等心室重构指标具有良好的评价心功能的临床意义。本研究显示,在治疗6月后,三组患者的LVEF、PASP、LVEDD、NYHA分级、NT-proBNP及hs-cTnI均明显改善,HFrEF组和HFmrEF组的LAD也显著降低。这与既往的研究结果相一致[8-13],并进一步表明,在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的心力衰竭腹膜透析患者中,HFrEF组的NT-proBNP、hs-cTnI、LVEF及NYHA分级的改善最为显著,HFmrEF组次之;但三组间LVEDD及LAD等指标的改善程度无显著差异,这可能是因为心脏结构的变化需要更长时间的随访才能观察到差异。而且,本研究的三组患者在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后血压均有所下降,这表明其在改善心功能的同时也发挥了有效的降压作用,对于合并高血压的心力衰竭患者而言,沙库巴曲/缬沙坦可成为带来多重获益的新选择。

血清白蛋白是评价营养状态的可靠指标之一,也是影响透析患者生活质量和生存率的重要因素[21]。本研究中,治疗前后三组患者的血白蛋白水平无显著差异,与同组治疗前相比,治疗后的血白蛋白无明显变化。三组患者的血红蛋白较治疗前均有所增加,这与促红素或铁剂的应用有关,但治疗后三组患者的血红蛋白水平无明显差异。

此外,本研究中的腹膜透析患者大部分仍有残余肾功能,在治疗6月期间,三组患者的eGFR无明显下降,残余肾功能相对稳定。尽管ESRD患者高钾血症的发生率较高,但腹膜透析的持续超滤可有效纠正电解质紊乱,沙库巴曲/缬沙坦的应用不会增加患者高钾血症及低钠血症的发生风险[22-24]。本研究中三组患者治疗前后的血钾和血钠水平无明显变化,此结果进一步证实了这一点。

在治疗6月内,尽管有高钾血症、低血压及心力衰竭再住院的发生,但例数较少且在调整药物剂量后可恢复正常。三组患者的总不良事件发生率比较无统计学差异,总体安全性及临床耐受性较好。

然而,本研究为回顾性研究,不可避免存在选择偏倚,且本研究仅纳入了单中心的患者,样本量较小,随访时间短,无法对长期安全性和有效性做出评价。因此,有必要进行长期随访的大型多中心双盲对照研究进一步证实其疗效。

综上所述,对于心力衰竭腹膜透析患者,沙库巴曲/缬沙坦可有效改善其心功能,且安全性良好。其中,对HFrEF的治疗效果最佳,HFmrEF次之,HFpEF相对较差。