老年亚临床甲状腺功能减退症与急性冠脉综合征的相关性分析

孙宇 王艳 徐书杭 刘超

亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SCH)是指促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)超过正常参考值范围，而游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)未见异常的一种病理状态[1]。随着年龄的增加，SCH的患病率逐渐升高。业已证实，SCH可导致心肌收缩或舒张功能障碍、血管异常和脂质代谢紊乱等，参与CHD的发生和发展过程[2]。但在老年人群中，SCH是否为CHD的危险因素，促进CHD的进展，目前尚无一致性结论。既往的研究多以TSH的实验室参考值作为诊断SCH的切点，但越来越多的证据表明，老年SCH的诊断应依赖于此类人群的特异性参考值范围[3-4]。本文采用滕卫平等[5]建立的我国适碘地区老年人TSH正常值范围，探讨在新的诊断标准下，老年SCH与CHD及危重程度的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2017年1月至2021年1月因胸痛在徐州医科大学附属宿迁医院心血管内科住院并行冠状动脉造影(coronary angiogram, CAG)明确诊断为CHD的老年病人247例，年龄60～92岁，平均(72.7±11.1)岁。 纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)病历资料数据齐全；(3)签署知情同意书。排除标准：(1)严重的肝肾功能衰竭、恶性肿瘤、严重感染、自身免疫性疾病者；(2)心脏瓣膜病、心肌炎、心肌病、肺栓塞者；(3)既往有明确诊断的甲状腺功能亢进症(甲亢)、甲状腺功能减退症(甲减)或甲状腺手术史者，或近3个月服用碘剂、锂剂等药物者。

1.2 CHD及不同分组诊断标准 遵照中华医学会相关指南[6-7]，根据病人病情，局麻下选择桡动脉或股动脉穿刺，对病人进行CAG检查，若结果显示左主干、前降支、回旋支、右冠状动脉或者上述血管的主要分支中任何一支血管的狭窄程度在50%以上，即可诊断CHD。根据临床表现、心肌损伤生物学标志物和造影结果将病人分为急性冠脉综合征(ACS)组(n=140)和稳定型冠心病(SCHD)组(n=107)。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛，SCHD包括慢性稳定型劳力性心绞痛和ACS后稳定的病程阶段。

1.3 老年SCH诊断标准 根据中华医学会内分泌分会发布的《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[8]，参考中国老年人TSH特异性参考范围值[5]，血清TSH>8.56 mIU/L，血清FT4 处于正常范围的老年病人诊断为老年SCH。

1.4 研究方法 记录所有入组病人的基线临床资料，包括性别、年龄、BMI、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史等，所有入组对象禁食8～10 h，在入院的第2天清晨空腹采集外周静脉血4 mL，统一送检至本院检验科，予3000 r/min离心15 min后分离血清检测TSH、FT4、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)及TG、TC、HDL-C、LDL-C。

2 结果

2.1 2组病人基线资料比较 ACS组中SCH、吸烟史、高血压病史和男性比例高于SCHD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组一般临床资料比较

2.2 2组甲状腺功能比较 2组间FT4、FT3水平差异无统计学意义(P>0.05)，ACS组TSH水平高于SCHD组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组甲状腺功能比较

2.3 ACS的危险因素分析 以是否发生ACS为因变量，性别、吸烟史、高血压病史及甲状腺功能为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，SCH是ACS的独立相关危险因素(OR=3.285，P<0.01)。

表3 ACS相关危险因素Logistic回归分析结果

3 讨论

老年SCH与CHD的相关性一直存在争议[9]，一方面，老年SCH的诊断切点尚未统一，另一方面，大多数研究未对不同危重程度CHD进行精确分层[10]。本研究采用新的老年SCH的诊断标准，发现在老年人群中，SCH是ACS的独立相关危险因素，且与SCHD组相比，ACS组的TSH水平更高。

已有基础实验证实，TSH可通过促进巨噬细胞的炎症反应加重动脉粥样硬化，从而促进CHD的进展[11]。临床研究也提示，SCH可增加CHD的发病风险[12]。但是，在老年人群中，血清TSH水平升高可能是由于其生物活性降低或甲状腺对TSH的反应性下降所致，代表了一种生理适应现象而非病态[13]。至于老年SCH是否可以促进CHD的发生和发展，由于样本量的不同和设计的异质性，不同的研究得出了截然相反的结论。在一项回顾性研究中，Hak等[14]观察了平均年龄为69岁的1149名老年女性，发现SCH患病率达10.8%，在校正了BMI、血压、吸烟史和年龄等心血管疾病危险因素后，SCH仍为动脉粥样硬化和心肌梗死的危险因素。该研究中，SCH的诊断标准为TSH>4 mIU/L，且观察指标同时包括了动脉粥样硬化和心肌梗死。本研究采用中国老年人TSH特异性参考范围值8.56 mIU/L，排除了因年龄因素导致的过度诊断问题，纳入的人群更为精准，并选择ACS这一重要的心血管疾病为结局指标，校正其他危险因素后，发现SCH仍然为ACS的独立相关危险因素。与SCHD组相比，ACS组的TSH水平更高，提示在病情更为危重的病人群体中，TSH可能通过甲状腺外机制独立作用于心血管系统，参与了更为重要的病理生理过程。不过在另一项回顾性研究中，研究者把TSH水平在4.68～6.99 mIU/L和≥7.00 mIU/L的受试者分别定义为轻度SCH和中重度SCH，发现2组人群发生心肌梗死的风险比分别为0.99和1.19，均未能发现SCH增加心肌梗死风险[15]。与本研究不同，该项研究的入选对象均为绝经后女性，而心肌梗死患病群体男性远高于女性，本研究也发现，ACS组男性比例明显大于SCHD组，性别因素可能是该研究阴性结果的原因之一。上述研究根据TSH是否≥7 mIU/L把SCH分为轻度和中重度2组，虽然2组的风险比均未能达到统计学意义，但中重度SCH组的风险比仍高于轻度SCH组，而本研究入组人群的TSH切点为8.56 mIU/L，说明不同的TSH分层也可能导致了研究结果的差异。

本研究尚存在一定的局限性：(1)本项目为回顾性研究，有可能导致纳入人群的选择存在偏倚；(2)老年SCH的诊断切点仍存在争议，老年TSH水平受年龄、碘营养状态、基础疾病、种族等多重因素的影响，目前尚没有建立公认的老年SCH诊断标准，故各权威指南一致建议建立各地区特异性参考范围值[16]。由于尚未建立本地区老年SCH的诊断标准，故本研究采用滕卫平教授研究团队建立的中国老年人群的参考范围，可能与本地区实际诊断切点存在一定误差。

综上所述，本研究采用新的老年SCH诊断标准，发现SCH是ACS的独立相关危险因素，且在重症的ACS病人中，TSH水平更高。老年SCH发生CHD的自然病程受多种因素影响[17]，根据TSH水平和发生CHD相关危险因素进行精确分层，准确识别高危老年SCH病人的临床特征，指导精准干预，是目前临床上亟待解决的问题。未来尚需要设计更加严谨、规范的前瞻性大型随机对照研究，以明确老年SCH发生CHD的自然病程和预后转归。