不同中医证型高血压病患者脉压与NLR、BIL、UA的相关性分析❋

朱飞飞， 金 华， 靳利梅， 刘志军， 刘敏科， 苏莉莉， 刘双芳， 张俊鹏， 俞晓英， 徐兴华

(1.甘肃中医药大学， 兰州 730000；2.天水市中医医院，甘肃， 天水 741000；3.甘肃中医药大学附属医院， 兰州 730000)

高血压病是心脑血管风险的第一危险因素，具有慢性、多因素、无症状且无法治愈等特征[1]。明确发病原因、量化危险因素可以为高血压病的防治提供方向[2]。人体内的慢性炎症可能通过触发氧化应激引发内皮功能障碍，从而增加全身血管阻力引起高血压；促炎细胞因子还能够通过加速血管紧张素Ⅱ的生成增加醛固酮释放，作用于脑微血管中的受体诱导环氧酶2和前列腺素产生，激活交感神经等多种途径参与高血压的发展[3-5]。

脉压(pulse pressure，PP)是收缩压与舒张压之差。高血压病可引起一系列血管的病理生理变化，使动脉硬化、僵硬度增加，顺应性下降，致使脉压增大。脉压增大能够刺激动脉壁，进一步加重血管壁炎症反应程度[6，7]，加速高血压病进程。研究表明，原发性高血压病患者动态PP升高与炎症因素有关[8]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)能反映机体的炎症程度，是全身炎症的可靠标志物[9，10]。高血压病患者的NLR水平随着血压的增长而增高，且高于血压正常者[11-13]。胆红素具有很强的抗氧化、抑制炎症反应、保护细胞的特性[14]，可通过有效阻断内皮细胞黏附分子1或细胞间黏附分子交联诱导的细胞活性氧生成，同时阻断二者介导的白细胞迁移，从而发挥抗炎作用[15]。未结合胆红素可通过Toll样受体4/核因子-κB信号通路保护肠道屏障功能，调节正常肠内稳态，抑制炎症反应[16]。研究发现，血清胆红素与高血压病患病率及收缩压水平呈负相关[17]。血清尿酸是体内嘌呤代谢的产物，高尿酸水平可以显著提高炎症因子的表达及促进活性氧的生成[18，19]，参与高血压的发生发展。脉压与NLR、血清胆红素、血清尿酸均能通过炎症机制与高血压的发生发展相关。本研究通过分析不同中医证型高血压病患者脉压、NLR、血清胆红素、血清尿酸特征及脉压水平与此三者的关系，将中医证型与高血压病风险指标相结合，以期帮助临床对“证”的把握，更好地发挥中医药及中医诊疗技术防治高血压及其并发症的优势。本研究经甘肃中医药大学伦理委员会批准，伦理编号2014014。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年6月至2019年12月间于甘肃中医药大学附属医院住院的高血压病患者573例及健康体检者34例。高血压病患者年龄30～72岁，用中位数、四分位间距表示为 62.00(54.00，67.00)，男性248例占43.28%，女性325例占56.72%。健康体检者年龄40～65岁，用中位数、四分位间距表示为48.00(44.00，55.00)，男性15例占44.12%，女性19例占55.88%。

1.2 西医诊断标准

参照《中国高血压防治指南 2010》制定[20]。在未用抗高血压药情况下，血压持续升高或3次以上非同日坐位收缩压(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，即可诊为高血压，并按血压水平将高血压分为1、2、3级。患者既往有高血压史，目前正在用抗高血压药，血压虽然低于140/90 mmHg，亦应该诊断为高血压病。

1.3 中医辨证标准

参照《眩晕病(原发性高血压)中医临床路径实施方案》(试行)中有关中医辨证分型相关内容和专家建议制定[21]。阴虚阳亢证：眩晕头痛，腰膝酸软、心悸失眠，五心烦热，耳鸣健忘，舌红少苔，脉弦细而数。肝火亢盛证：眩晕头痛，急躁易怒，口干口苦，面红目赤，便秘溲赤，舌红苔黄，脉弦数。痰瘀互结证：眩晕首如裹，口淡食少，面唇发紫，舌胖苔腻、脉滑或舌质紫暗有瘀斑瘀点、脉涩。肾气亏虚证：眩晕、耳鸣或耳聋，发脱齿摇，腰酸困(外伤性除外)，胫酸膝软或足跟痛，夜尿频多、尿后有余沥，舌淡苔白，脉沉细。

1.4 纳入标准

符合上述西医诊断标准及中医证候诊断标准；年龄18岁以上72岁以下；同意接受临床调查且配合完成一般情况记录及血常规、生化全项、24 h动态血压等本次研究相关检查的高血压患者；病例资料完整、签署知情同意书者。

1.5 排除标准

继发性高血压病患者；严重的心律失常；合并严重肝、肾、造血系统、内分泌、代谢系统疾病的患者；患有肺部感染、泌尿系感染等感染性疾病、恶性肿瘤、创伤或2周以内的外科手术、自身免疫性疾病等影响NLR的疾病；精神病患者；病情危重且重复就诊患者。

1.6 观察指标

1.6.1 一般资料 包括性别、年龄、个人史、既往史等。

1.6.2 血压与脉压监测 对每个患者在调整药物及行有创检查之前，监测其动态血压(ambulatory blood pressure，ABPM)，以获取24 h平均脉压(24-hour mean pulse pressure，24hMPP)。脉压分级参考国外PIUMA一项关于脉压与心血管风险的相关性研究，将24h MPP依据<45 mmHg、45～53 mmHg、>53 mmHg的水平，分为3级进行分析[22]。

1.6.3 实验室指标 患者入院次日早8时空腹采静脉血，应用SYSMEX XN1000血细胞分析仪测定血常规，按照血常规检查结果计算中性粒细胞与淋巴细胞比值。应用COBAS 8000全自动化学发光分析仪测定血清胆红素，包括总胆红素(total bilirubin，TBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)、直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)、尿酸(Uric Acid,UA)。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料分析结果

表1示，健康体检者34例，高血压病患者573例，其中肝火亢盛证62例，肾气亏虚证108例，痰瘀互结证186例，阴虚阳亢证217例，各组间年龄比较差异有统计学意义(H=126.69，P<0.05)，肾气亏虚证组年龄大于其余各组。各组间性别比较差异无统计学意义(χ2=5.10，P>0.05)。各组间脉压分级比较差异有统计学意义(Η=37.84，P<0.05)。

2.2 健康体检者及高血压病患者24h MPP、NLR、TBIL、DBIL、IBIL、UA比较

表2示，经Kruskal-Wallis检验，各组间24h MPP、NLR、TBIL、IBIL、UA比较差异有统计学意义(P<0.05)，DBIL差异无统计学意义(P>0.05)。与各中医证型组比较，健康对照组的24 h MPP、NLR、UA低于痰瘀互结证组(P<0.05)，TBIL、IBIL高于肾气亏虚证组(P<0.05)。各中医证型组经组间两两比较，肝火亢盛证组的24h MPP低于肾气亏虚、痰瘀互结、阴虚阳亢证组(P<0.05)，痰瘀互结证组的NLR高于肝火亢盛证组(P<0.05)，肝火亢盛证组的TBIL高于肾气亏虚证组(P<0.05)，肝火亢盛证组的IBIL高于肾气亏虚、痰瘀互结证组(P<0.05)，痰瘀互结证组的UA高于肝火亢盛、肾气亏虚和阴虚阳亢证组(P<0.05)。

表1 健康体检者及不同中医证型高血压病患者一般资料分析比较

表2 健康体检者及不同中医证型高血压病患者24h MPP、NLR、TBIL、DBIL、IBIL、UA分布比较M(Q1,Q3)

2.3 不同脉压水平高血压病患者NLR、TBIL、DBIL、IBIL、UA的比较

表3示，经Kruskal-Wallis检验，不同脉压级别间NLR、TBIL、IBIL、UA比较，差异有统计学意义(P<0.05)，DBIL比较差异无统计学意义(P>0.05)。NLR、UA在<45 mmHg水平最低，>53 mmHg水平最高；TBIL、IBIL在<45 mmHg水平最高，>53 mmHg水平最低。

表3 不同脉压水平高血压病患者24h MPP、NLR、TBIL、DBIL、IBIL、UA比较M(Q1,Q3)

2.4 健康体检者24h MPP与NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的相关性分析

表4示，经Spearman秩相关分析，34例健康体检者24h MPP与NLR、UA、TBIL、IBIL、DBIL无明显相关。

表4 34例健康体检者24h MPP与NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的秩相关分析(秩相关系数rs)

2.5 高血压病患者24h MPP与NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的相关性分析

表5示，经Spearman秩相关分析，573例高血压病患者24h MPP与NLR、UA呈显著正相关(P<0.01)，与TBIL、IBIL呈显著负相关(P<0.01)，与DBIL无明显相关。

2.6 不同中医证型高血压病患者24h MPP与NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的相关性分析

表6示，经Spearman秩相关分析，肾气亏虚证组高血压病患者24hMPP与NLR呈正相关(P<0.05)；痰瘀互结证、阴虚阳亢证组高血压病患者24h MPP与NLR呈显著正相关(P<0.01)；痰瘀互结证组高血压病患者24h MPP与UA呈显著正相关(P<0.01)；阴虚阳亢证组高血压病患者24h MPP与TBIL、IBIL呈显著负相关(P<0.01)，与DBIL呈负相关(P<0.05)；肝火亢盛证组高血压病患者24h MPP与NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL无相关性。

表5 573例高血压病患者24h MPP与NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的秩相关分析比较(秩相关系数rs)

表6 不同中医证型高血压病患者24h MPP与NLR、UA、TBIL、DBIL、IBIL的秩相关分析比较(秩相关系数rs)

3 讨论

高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的常见慢性病。长期高血压可损伤血管壁，导致动脉硬化和粥样改变，使血管弹性减低、管径狭窄，导致一系列心脑血管事件，最重要的为冠心病和脑卒中事件。PP增大往往是动脉弹性减退、血管功能受损的重要标志。2018年欧洲高血压指南将PP≥60 mmHg作为动脉硬化的靶器官损害衡量标准之一[23]。此外，脉压与高血压病心、脑、肾等靶器官功能损害密切相关[24-26]。NLR作为反映体内炎症程度的指标，与高血压的血压水平关系密切。初诊原发性高血压病患者NLR明显高于健康对照组；高血压病组患者NLR与收缩压及血压分级呈正相关[27，28]。NLR与高血压患者血管、心、脑、肾等靶器官功能受损有关。胆红素可能通过降低血管的氧化应激、抑制炎症反应来阻止或延缓高血压的发生发展。研究发现，胆红素与高血压收缩压及患病率呈负相关[17]。胆红素水平与颈动脉中膜厚度值呈负相关，且与左心室重量指数呈负相关[29，30]。可见胆红素是高血压靶器官损害的保护因素。高尿酸水平可通过引发炎症反应及影响盐敏感性来升高血压，其与高血压发生及其心血管风险、靶器官损害密切相关[31，32]。以上指标可在一定程度上帮助高血压的预防、评估与管理。

中医学本无“高血压”这一病名，根据症状、体征将其归属于“眩晕、头痛、脉胀”范畴。随着病程的进展，终末器官功能受损，进而出现的临床症状又可归属于“中风、胸痹、水肿”等范畴。中医药防治高血压具有整体调节、多通道、多靶点的优势，发挥作用的关键在于临床医生对中医证型的把握。“证”作为中医诊断与治疗的核心，是对高血压病人群的进一步精准定位[33]，也是个体化血压实现综合管理的契入点[34]。然而高血病病位不一，主要涉及“肝、脾、肾”，病理因素复杂，囊括“风、火、痰、瘀、虚”，病程具有进展性，兼证多样，证型处在动态变化之中，故高血压病“证”的规范化和客观化研究具有重要的临床价值。近年来，在中医学对高血压病因病机认识及现代医学对其病理生理研究不断深化的支撑下，以病证结合为模式，从微观角度进行高血压辨证分型的研究取得了一定进展。本研究以此为切入点，将中医证型与现代医学指标相结合，结果显示24h MPP、NLR、TBIL、IBIL、UA在健康对照组及不同中医证型间比较差异有统计学意义。健康对照组的24h MPP、NLR、UA低于高血压病各中医证型组，且明显低于痰瘀互结证组，而TBIL、IBIL高于各中医证型组，且明显高于肾气亏虚证组，说明健康对照组的动脉弹性好，炎症反应、血管内皮损伤较高血压患者轻。不同中医证型高血压病患者间比较，24h MPP、NLR、TBIL、IBIL、UA差异有统计学意义。

24h MPP由低到高依次为肝火亢盛证、痰瘀互结证、阴虚阳亢证、肾气亏虚证，其中肝火亢盛证低于痰瘀互结证、阴虚阳亢证、肾气亏虚证。提示肝火亢盛证组24h MPP最小，表明肝火亢盛证组高血压患者动脉弹性及血管功能较其他证型组损害轻。这可能与本组肝火亢盛证患者年龄最小、病程短、血管僵硬度低有关。NLR由高到低依次为痰瘀互结证、阴虚阳亢证、肾气亏虚证、肝火亢盛证，其中痰瘀互结证高于肝火亢盛证，提示痰瘀互结证组NLR最大，表明其炎症水平最高。痰瘀之成与脏腑功能不健及气血津液运化失司密切相关，且痰瘀贯穿于高血压病发生发展的始终，二者均为有形实邪，聚于脉管可损伤血管内皮引发炎症，同时中医学将炎症因子均归属于“痰、瘀、毒”范畴[35]，因而代表体内炎症水平的NLR较其他证型组高。TBIL与IBIL，肝火亢盛证>阴虚阳亢证>痰瘀互结证>肾气亏虚证。其中肝火亢盛证组TBIL高于肾气亏虚证，IBIL高于肾气亏虚证、痰瘀互结证，提示肝火亢盛证组高血压患者TBIL、IBIL最高。这可能与本组高血压病患者年龄最小，属于高血压的初期阶段，血管内皮损伤较小有关。UA水平肝火亢盛证<肾气亏虚证<阴虚阳亢证<痰瘀互结证，其中痰瘀互结证高于肝火亢盛证、肾气亏虚证、阴虚阳亢证，提示痰瘀互结证高血压病患者UA最高。这可能与高尿酸本就是代谢失常的产物，而痰瘀为机体脏腑功能失常，运化失司的产物有关。总之，高血压病是进展性疾病，而证是对疾病状态的反映，中医证型在某种程度上也反映着高血压进程。

高血压患者不同脉压水平间NLR、TBIL、IBIL、UA差异有统计学意义，脉压与NLR呈显著正相关，这与石晶晶等研究结果一致[36]。脉压与TBIL及IBIL呈显著负相关，与UA呈显著正相关，这与代晓明等研究结果基本一致[37]。健康对照组24h MPP与NLR、TBIL、IBIL、DBIL、UA未见明显相关。不同中医证型下，肾气亏虚证组高血压患者24h MPP与NLR呈正相关，这可能与肾气亏虚证组患者脉压差最大、年龄大有关，增大的脉压作用于血管内皮，发生炎症反应，炎症加速动脉硬化，使脉压进一步增大，且脉压也与年龄增长相关。痰瘀互结证高血压患者24h MPP与NLR、UA呈显著正相关，痰瘀是高血压病发生发展的病理基础，痰源于不归正化之津液，瘀成于运行不畅之气血，二者同源互化，壅阻脉道，使血压增高、动脉硬化、脉压增大，同时二者为有形实邪聚于脉管，更易刺激损伤血管内皮，促发炎症反应。阴虚阳亢证组高血压患者24h MPP与NLR呈正相关，与TBIL呈显著负相关，与DBIL及IBIL呈负相关。阴虚阳亢证以肝肾阴虚为本，肾阴虚衰为阴虚之始。肝肾同源，肾阴亏虚，水不涵木，肝阳偏亢，气机逆乱，气血运行剧烈，血管内皮受损严重，体内炎症程度较高，NLR随之增高，而具有抑制炎症反应作用的总胆红素、间接胆红素、直接胆红素均降低，也与肝肾亏虚、正气不足有关。

本次研究结果表明，24h MPP、NLR、TBIL、IBIL、UA在不同中医证型间存在一定的变化规律，可作为高血压病辨证分型的客观依据。高血压病患者高水平的NLR、UA、低水平的TBIL、IBIL可能加重高血压病动脉硬化，加速高血压病程进展。在不同中医证型下，高水平的NLR可能加速肾气亏虚证、痰瘀互结证、阴虚阳亢证患者高血压病的进展，而高水平UA可能加速痰瘀互结证患者高血压的进展，低水平的TBIL、IBIL、DBIL可能加速阴虚阳亢证患者高血压的进展。

综上，中医学防治高血压有自己的独特优势，强调“治未病”“整体观念”“辨证论治”与西医高血压管理理念不谋而合[38]。“证”作为疾病一段时间内病因病机病性的综合状态，在中医经典理论的指导下，吸收现代医学检测手段的“微观辨证”，补充与拓展了传统的“望、闻、问、切”辨证手段。对中医证型与高血压病风险及其靶器官损害相关现代生物学指标进行研究，有利于更大程度地发挥中医药整体调节、多通道、多靶点的防治优势。