清热解毒逐瘀方联合连续性肾脏替代疗法治疗脓毒症并发急性肾损伤的临床观察

崔 凯 郭春保 姜艳艳 孙莉萍 张 毅

（三峡大学第三临床医学院，国药葛洲坝中心医院，湖北 宜昌 443002）

脓毒症是由于感染引发的全身炎症反应综合征，具有高发病率、高死亡率的特点［1］。由于肾脏是脓毒症最常累及的靶器官之一，急性肾损伤（AKI）则是脓毒症患者最常见的并发症［2］。相关流行病学数据显示［3］，约有30%～50%的脓毒症患者会发生AKI，住院期间病死率相较于非脓毒症性AKI患者显著上升。既往研究发现［4］，AKI是影响脓毒症患者预后的重要因素，因此积极有效地防治AKI对改善脓毒症患者预后具有重要意义。目前针对脓毒症并发AKI患者的治疗，临床主要采用扩张血管、抗感染、营养支持、血液净化等，其中连续性肾脏替代疗法（CRRT）可通过弥散、对流和吸附的方式以清除体内尿毒症毒素进而超过滤多余水分，在临床应用效果良好［5］。但有研究发现［6］，若单独使用CRRT治疗容易引发心律失常、肌肉痉挛等，影响患者恢复。中医学认为AKI属于“关格”“癃闭”等范畴，因此本研究主要探讨清热解毒逐瘀方联合CRRT治疗脓毒症并发AKI的临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：脓毒症AKI西医诊断依照《第三次脓毒症和脓毒症休克定义国际共识》中脓毒症标准［7］和急性肾损伤KDIGO标准［8］；中医诊断参照《脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断要点及说明（草案）》毒热内盛证的辨证标准［9］，高热持续不退，尿量急剧减少，口干口渴，情志烦躁，舌质红，脉数。2）纳入标准：符合诊断标准；年龄18～75岁；凝血功能正常者；临床资料完整者；签署知情同意书。3）排除标准：既往有慢性肾脏病者；合并恶性肿瘤、传染性疾病者；预期24 h内死亡者；入组前存在严重基础疾病者。

1.2 临床资料 选取2018年1月至2020年6月本院收治的60例脓毒症AKI患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组与对照组各30例。观察组男性19例，女性11例；年龄47～72岁，平均（58.99±7.61）岁；AKI分期为1期12例，2期14例，3期4例。对照组男性21例，女性9例；年龄46～74岁，平均（57.92±7.84）岁；AKI分期为1期13例，2期14例，3期3例。两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组患者均参照《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2018）》［10］予以常规治疗，包括液体复苏、抗生素、营养支持、机械通气等。对照组患者采用CRRT治疗，使用百特医疗产业股份有限公司提供连续性血液净化装置（Prismaflex），按照操作流程安装一次性血液透析滤过器及配套管路。具体步骤为：操作前充分评估患者、机器及管路，如患者生命体征、容量情况等、机器报警参数是否设置、套件是否消毒、日期合规等。建立血管通路后，按照操作流程安装一次性血液透析滤过器及配套管路，预充及管路自检后排空管路中气泡，设置相应参数：模式为连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH），超滤率为25～35 mL/（kg·h），治疗剂量为根据患者体质量予以30 mL/（kg·h）的剂量。血流速度初始为150～180 mL/h，PBP为枸橼酸钠抗凝剂（4%），流速初始为血流初始速度的1.2～1.5倍。设置好参数后，连接相应管路，协助患者上机后，定期检查滤前、滤后的血气分析。置换液选用依舒克置换液（石家庄四药有限公司生产），按前稀释和后稀释的方法补充，根据患者电解质结果调节10%氯化钾注射液用量，置换液加入钾盐后组成A液，而碳酸氢钠作为B液联合使用，不可混合使用，在使用前将置换液加热至37.0℃，发热患者可直接采用置换液降温，流速为1 000 mL/L，根据患者具体生化指标情况设置10%葡萄糖酸钙注射液、10%氯化钾注射液和5%碳酸氢钠注射液流速。根据血流情况调整肝素用量，无出血倾向者使用普通肝素抗凝治疗，初始剂量为2 000～3 000 U，后维持输入剂量为500～1 000 U/h；若患者有出血倾向，则采用枸橼酸钠抗凝，对有出血倾向且存在枸橼酸钠抗凝禁忌证的患者，采用无肝素透析。每天治疗12 h，持续治疗3 d。观察组在对照组治疗基础上采用清热解毒逐瘀方：水牛角30 g，生地黄、黄芪、党参各15 g，玄参12 g，生石膏（先煎）、知母各10 g，栀子、赤芍、牡丹皮、黄芩、桔梗、连翘各9 g，鲜竹叶、甘草各6 g，黄连5 g。中药汤剂由本院药剂科代煎，水煎取汁400 mL，分早晚经口服或鼻饲服用，治疗14 d为1个疗程，治疗2个疗程后进行观察指标评价。

1.4 观察指标 1）炎症因子：采集两组患者治疗前后的外周静脉血样本，离心处理后取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）水平，操作步骤严格遵循试剂盒说明书。2）采用全自动生化分析仪检测两组治疗前后的血乳酸（LAC）水平，采用酶联免疫吸附法检测血清中降钙素原（PCT）和中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）水平，操作步骤严格遵循试剂盒说明书。3）记录两组治疗前、治疗后7、14、28 d的中医证候评分、序贯器官衰竭（SOFA）评分和急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分，并加以比较。4）血流动力学指标：采用血气分析仪检测两组治疗前后的心脏指数（CI）、心率（HR）和平均动脉压（MAP）水平。

1.5 统计学处理 应用SPSS21.0统计软件。计量资料以（）表示，比较用t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后炎症因子水平比较 见表1。经过治疗后，两组TNF-α、hs-CRP、IL-6水平明显下降（P＜0.05）。观察组治疗后TNF-α、hs-CRP、IL-6水平明显低于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s）

表1 两组治疗前后炎症因子水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组别观察组（n=30）对照组（n=30）时间治疗前治疗后治疗前治疗后TNF-α（ng/L）97.54±16.77 54.55±11.18*△98.12±16.64 68.21±13.13*hs-CRP（mg/L）2.73±0.62 1.15±0.42*△2.69±0.63 1.91±0.54*IL-6（ng/L）191.33±44.52 119.51±20.62*△190.84±44.79 146.81±29.53*

2.2 两组治疗前后LAC、PCT、NGAL水平比较 见表2。经过治疗后，两组LAC、PCT、NGAL水平明显下降（P＜0.05），观察组治疗后PCT、NGAL水平明显低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后LAC、PCT、NGAL水平比较（±s）

表2 两组治疗前后LAC、PCT、NGAL水平比较（±s）

组别观察组（n=30）对照组（n=30）时间治疗前治疗后治疗前治疗后LAC（mmol/L）3.15±0.87 1.12±0.22*3.18±0.91 1.09±0.23*PCT（ng/mL）3.81±0.84 1.18±0.35*△3.52±0.86 2.09±0.47*NGAL（ng/mL）87.77±9.25 55.24±5.29*△86.81±9.36 68.91±8.23*

2.3 两组治疗前后中医证候评分、SOFA评分和APACHEⅡ评分比较 见表3。经过治疗后，两组中医证候评分、SOFA评分和APACHEⅡ评分明显下降（P＜0.05）。观察组治疗后中医证候评分、SOFA评分和APACHEⅡ评分明显低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后中医证候评分、SOFA评分和APACHEⅡ评分比较（分，±s）

组别观察组（n=30）对照组（n=30）时间治疗前治疗后7 d治疗后14 d治疗后28 d治疗前治疗后7 d治疗后14 d治疗后28 d中医证候评分26.54±9.52 20.54±8.52*△17.12±7.51*△14.11±5.18*△27.88±9.13 23.18±8.86*20.19±8.12*16.52±6.54*SOFA评分8.11±1.03 6.45±0.74*△4.71±0.65*△2.55±0.36*△8.01±1.04 7.18±0.84*6.29±0.75*4.19±0.62*APACHEⅡ评分21.55±2.62 17.21±2.03*△14.23±1.65*△10.62±1.02*△20.91±2.64 19.47±2.21*15.72±1.84*12.19±1.61*

2.4 两组治疗前后血流动力学指标比较 见表4。经过治疗后，两组CI、HR水平明显下降，MAP水平明显上升（P＜0.05）。观察组治疗后CI、HR水平明显低于对照组，MAP水平明显高于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后血流动力学指标比较（±s）

表4 两组治疗前后血流动力学指标比较（±s）

组别观察组（n=30）对照组（n=30）时间治疗前治疗后治疗前治疗后MAP（mmHg）65.18±14.03 92.55±9.64*△64.19±14.91 84.52±8.56*CI（min/m2）4.81±0.54 4.01±0.40*△4.79±0.62 4.46±0.53*HR（次/min）112.55±15.21 90.18±8.53*△111.53±15.79 98.47±9.51*

3 讨 论

古代中医典籍中并无“脓毒症急性肾损伤”这一病名，根据AKI的恶心呕吐、尿量逐渐减少等临床表现，多数中医学家将其归于中医学中的“关格”“癃闭”等范畴［11］。《灵枢》中记载“阴气太盛，则阳气不能荣也……阴阳俱盛，不得相荣，故曰关格”。《伤寒论》曰“关格不痛，不得尿”，脓毒症病因病机主要在于外邪入侵和正气不足，而毒热内盛、瘀毒内阻和正气虚衰等是脓毒症发展中的重要病理过程。现代中医学家认为脓毒症所致的AKI的发病原因是外邪造成三焦失司，引发气血瘀滞、脏腑功能失调，正虚体弱是其内因，毒、热、瘀等是其外因，故治疗应以清热解毒、活血化瘀为主［12］，考虑到脓毒症患者病久气阴耗伤，在清热解毒逐瘀的同时也应注意补益耗脱之气阴，以固本扶正。

本研究所用清热解毒逐瘀方中水牛角、牡丹皮、赤芍共为君药，其中水牛角清热凉血解毒，牡丹皮清热凉血、活血化瘀，赤芍活血祛瘀；黄芪、党参共为臣药，黄芪补气，党参补中益气；配生石膏、知母、栀子、桔梗、黄芩、黄连，可助君药清热解毒之功；配生地黄、玄参、鲜竹叶可益气养阴，甘草调和诸药，共奏清热凉血、化瘀解毒、益气养阴之功。现代药理研究证明，黄芩具有良好的抗炎、利尿、抗氧化、清除自由基的作用，其所含黄芩素和黄芩苷对金黄色葡萄球菌均有良好的抑制效果［13-14］。连翘提取物能够有效抑制脓毒症早期T淋巴细胞的过度活化与增殖，进而发挥免疫调节的作用［15］。黄芪在调节机体免疫力、促进受损血管内皮修复等方面具有显著效果［16］。

由于缺血和炎症损伤是脓毒症并发AKI的重要发病机制［17］，而PCT是一种无激素活性的降钙素前体，在机体遭受感染时，可被TNF-α、细菌内毒素等多种因子激活；NGAL是一种急性时相反应介质，研究发现NGAL水平与脓毒症病情严重程度呈正相关性，因此PCT、NGAL可作为反映炎症反映的重要指标［18-19］。既往研究发现［20］，尽早启动CRRT治疗能够更好地控制患者液体平衡，纠正水/电解质紊乱，以降低代谢性脑病等并发症发生率。本研究通过将CRRT治疗与清热解毒逐瘀方联合应用于脓毒症并发AKI的治疗中，结果显示：相较于采用单纯CRRT治疗的对照组，观察组治疗后TNF-α、hs-CRP、IL-6、PCT、NGAL水平明显低于对照组，提示清热解毒逐瘀方联合CRRT可降低脓毒症并发AKI患者的炎症反应。

现代医学认为［21］，脓毒症并发AKI的主要病理变化为肾脏内局部血流灌注发生异常，出现肾脏血流灌注量降低，而灌注量降低的主要机制为血流动力学异常，因此评估治疗过程中的血流动力学变化情况具有重要意义。本研究中，观察组治疗后CI、HR水平明显低于对照组，MAP水平明显高于对照组，提示清热解毒逐瘀方联合CRRT可改善脓毒症并发AKI患者的血流动力学指标。同时与对照组比较，观察组治疗后中医证候评分、SOFA评分和APACHEⅡ评分明显更低，提示清热解毒逐瘀方联合CRRT可改减轻患者病情严重程度，改善中医证候评分。

综上所述，对脓毒症并发AKI患者采用清热解毒逐瘀方联合CRRT治疗，可有效降低炎症反应，改善血流动力学指标，减轻病情严重程度，具有一定的临床应用价值，但本研究纳入样本量过小，需要进一步扩大样本量观察方剂在其他证型中的应用价值。