茵陈蒿汤加减治疗乳腺癌化疗肝损伤的临床研究*

2022-03-06韩建军崔胜利李菊梅

中国中医急症 2022年2期

常燕韩建军崔胜利李菊梅

（1.河北工程大学附属医院，河北邯郸 056000；2.河北省邯郸市中医院，河北邯郸 056000）

乳腺癌为发生于乳腺上皮组织的恶性肿瘤［1-2］，目前治疗以手术为主，术后视病情选择化疗、放疗及内分泌治疗。其中化疗较为常用，包括新辅助化疗、辅助化疗及姑息性化疗。乳腺癌化疗常采用氨甲蝶呤、环磷酰胺等有细胞毒性药物。肝脏为化疗药物代谢的主要场所，具细胞毒性的药物可直接引起肝细胞的损伤甚至坏死［3-4］。现代医学对于药物性肝损伤多采取对症治疗及保肝药物为主，但疗效有限。中医学并无药物性肝损伤一说，根据该病的症状可将其归为“胁痛”“黄疸”“积聚”的范畴，该病的发生多与湿热交阻、肝胆郁积、乘脾犯胃、肝失疏泄有关，辨证多属于肝胆湿热证，治疗上应以泄热、利胆、退黄为主。茵陈蒿汤出自张仲景所著《伤寒论》，为中医利湿退黄的代表方［5］，本研究在药物性肝损伤治疗中从改善患者肝功能、缓解炎症反应、抗氧化3个关键点着手，分析茵陈蒿汤加减对肝损伤肝胆湿热证患者中医证候评分、肝功能、炎症因子及氧化应激反应的影响，以进一步探索药物作用机制。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）纳入标准：（1）符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）》［6］的X线、B超或MRI等影像学诊断，并经病理学确诊；（2）经化疗后出现乏力、食欲不振、黄疸等表现并符合《药物性肝损伤诊治指南》［7］的相关诊断：ALT≥5标准上限（ULN）；ALP≥2 ULN，尤其是伴有5'-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3 ULN且Tbil≥2 ULN；（3）中医证候符合中医临床诊疗术语证候部分》［8］中肝胆湿热证的辨证标准。主证为身目发黄，黄色鲜明，胁肋疼痛，脘腹胀满，口苦咽干；次证为食欲不振，倦怠乏力、舌红苔黄腻，脉弦滑数；（4）药物性肝损伤（DILI）分级2～3级；（5）患者神志清醒，可配合进行相关治疗；（6）患者已获知情同意。2）排除标准：化疗前已存在肝功能异常者；合并病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等其他可引起肝功能异常疾病者；妊娠期及哺乳期妇女；对治疗药物过敏者；合并心、肝、肾等重要脏器疾病者。

1.2 临床资料选择2019年1月至2020年3月在本院接受治疗的乳腺癌化疗所致肝胆湿热型肝损伤患者86例进行研究。采用随机法将患者分为两组，每组各43例，其中对照组男性2例，女性41例；年龄36～62岁，平均（51.08±7.94）岁；BMI指数 21.09～28.65 kg/m2，平均（25.11±4.03）kg/m2；临床分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期29例，Ⅲ期13例；DILI分级：2级27例，3级16例；乳腺导管癌25例，浸润性导管癌11例，小叶癌7例。对照组男性1例，女性42例；年龄34～65岁，平均（50.71±7.88）岁；BMI指数 20.81～28.91 kg/m2，平均（24.96±4.11）kg/m2；临床分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期32例，Ⅲ期9例；DILI分级：2级24例，3级19例；乳腺导管癌24例，浸润性导管癌13例，小叶癌6例。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法患者均参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）》［6］选择多西他赛联合表柔比星（TE）或环磷酰胺联合表柔比星、氟尿嘧啶（FEC）化疗方案后出现肝损伤。对照组参照2017《药物性肝损伤诊治指南》［7］给予停药，维持内环境未定、维护重要脏器功能、促进肝细胞再生等治疗，具体措施如下：嘱清淡饮食，卧床休息，给予肌苷片（山西太原药业有限公司，国药准字H14020247，规格：0.2 g/片）口服，0.4 g/次，每日3次，葡醛内酯片（北京太洋药业有限公司，国药准字H11020656，规格：100 mg/片）口服，200 mg/次，每日3次。观察组在此基础上给予茵陈蒿汤加减，组成：茵陈蒿30 g，黄芩15 g，生大黄3 g（后下），赤芍、栀子、车前草、泽泻各20 g，柴胡、枳壳、郁金、五味子、焦山楂、白术、金钱草各15 g，甘草5 g。每日1剂，水煎2次混合后分2次口服，两组均在治疗4周后进行疗效评价。

1.4 观察指标比较两组患者中医证候评分、肝功能指标、炎症因子、氧化应激反应及不良反应发生情况。1）中医证候评分标准：治疗前后参照《中医临床诊疗术语证候部分》［8］中肝胆湿热证标准进行评分，主证（身目发黄，黄色鲜明；胁肋疼痛；脘腹胀满；口苦咽干）分别计0～6分，次证（食欲不振，倦怠乏力、舌红苔黄腻，脉弦滑数）分别计0～3分，得分越高病情越严重。2）肝功能指标、炎症因子：治疗前后抽取患者空腹外周静脉血2 mL，采用美国贝克曼库尔特公司生产的AU5800型全自动生化分析系统对患者肝功能指标［谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）］、炎症因子［超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）］及氧化应激反应指标（超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶）进行检测。（3）不良反应：记录两组患者不良反应发生情况。

1.5 疗效标准参照文献［9］拟定。显效：黄疸等症状消失，肝功能指标恢复至正常范围。有效：症状明显改善，肝功能指标较治疗前改善50%以上。无效：症状及肝功能指标未见改善甚至加重。

1.6 统计学处理应用SPSS22.0统计软件。计量资料以（）表示，组间比较行t检验，组内比较行配对t检验，计数资料以n（%）表示采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较见表1。观察组总有效率为93.02%，高于对照组的76.74%（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组治疗前后中医证候评分比较见表2～表3。治疗后两组患者中医证候主证积分与次证积分均明显下降，但观察组下降幅度更大（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后中医证候主证评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组别观察组（n=43）对照组（n=43）时间治疗前治疗后治疗前治疗后身目发黄，黄色鲜明3.92±1.69 1.71±0.44*△4.13±1.88 2.25±0.69*胁肋疼痛4.64±1.12 2.16±0.38*△4.72±1.09 2.74±0.59*脘腹胀满3.60±1.14 1.62±0.37*△3.55±1.08 2.09±0.53*口苦咽干3.59±1.04 2.03±0.50*△3.61±1.07 2.45±0.62*

表3 两组治疗前后中医证候次证评分比较（分，±s）

组别观察组（n=43）对照组（n=43）时间治疗前治疗后治疗前治疗后食欲不振1.93±0.51 0.92±0.28*△2.09±0.62 1.27±0.33*倦怠乏力2.14±0.62 1.06±0.25*△2.17±0.59 1.41±0.29*舌红苔黄腻2.11±0.59 1.29±0.22*△2.09±0.64 1.53±0.32*脉弦滑数2.28±0.61 1.32±0.27*△2.31±0.59 1.65±0.44*

2.3 两组治疗前后肝功能指标比较见表4。治疗后两组患者AST、ALT及TBIL水平均明显下降，但观察组下降幅度更大（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后肝功能指标比较（±s）

组别观察组（n=43）对照组（n=43）时间治疗前治疗后治疗前治疗后AST（U/L）131.08±42.50 53.08±13.27*△132.75±39.17 89.17±19.65*ALT（U/L）137.81±30.85 70.18±19.81*△139.75±31.06 92.15±25.76*TBIL（μmol/L）57.95±9.03 31.25±6.11*△58.29±9.14 39.06±7.24*

2.4 两组治疗前后炎症因子比较见表5。治疗后两组患者hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均明显下降，但观察组下降幅度更大（P＜0.05）。

表5 两组治疗前后炎症因子比较（±s）

组别观察组（n=43）对照组（n=43）时间治疗前治疗后治疗前治疗后hs-CRP（mg/L）7.48±1.55 2.88±0.75*△7.55±1.63 4.91±1.37*IL-6（ng/L）34.08±5.91 14.02±3.88*△35.19±6.27 20.46±5.49*TNF-α（ng/L）65.01±16.17 34.26±8.09*△64.28±15.02 45.97±8.95*

2.5 两组氧化应激反应指标比较见表6。治疗后两组患者超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平均明显升高，但观察组升高幅度更大（P＜0.05）。

表6 两组氧化应激反应指标比较（±s）

组别观察组（n=43）对照组（n=43）时间治疗前治疗后治疗前治疗后超氧化物歧化酶（μU/L）53.99±9.80 76.04±12.85*△54.81±9.72 67.31±11.02*谷胱甘肽过氧化物酶（U/mL）430.18±50.77 493.72±55.30*△423.06±51.95 458.10±54.28*

2.6 两组不良反应发生情况比较对照组共出现4例（9.30%）不良反应，其中头晕2例，恶心呕吐1例，皮疹1例，观察组共出现5例（11.63%）不良反应，头晕2例，恶心呕吐2例，皮疹1例，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

化疗为乳腺癌患者常用疗法，乳腺癌患者治疗中常用的蒽环类、紫杉类及铂类药物均具有一定的细胞毒性，可导致患者出现肝损伤。肝损伤的出现可使化疗的间歇期延长或终止化疗，进而影响预后，因此减轻乳腺癌化疗所引起的肝损伤具有重要的意义［10］。现代医学主要采取对症治疗为主，但疗效有限。中医学虽无药物性肝损伤一说，但可归为“药物黄”“黄疸”等范畴，在《景岳全书》中有“然毒药虽有制约，而饮食亦贵得宜，皆不可使之太过，过则反伤其也”［11］。

药物性肝损伤的主要有黄疸、乏力、纳差、恶心呕吐、发热、肝脾肿大等表现，根据该病的临床表现辨证多属肝胆湿热证。该病病因多因湿热交蒸、热不得外越，湿不得下泄，湿邪与瘀热在肌肤郁蒸所致，因而表现出一身面目俱黄，小便不利，治疗上应以清热利湿，逐瘀退黄为主［12］。本研究结果显示：观察组总有效率为93.02%，高于对照组的76.74%，且治疗后两组患者中医证候主证积分与次证积分均明显下降，但观察组下降幅度更大，提示常规西医治疗基础上加以茵陈蒿汤加减较单独使用常规西医治疗可有效提高乳癌化疗所致肝损伤（肝胆湿热证）患者临床疗效，改善中医证候评分。黄疸有阴、阳之分，阳黄多由湿热引起，阴黄则多由寒湿所致，茵陈蒿汤出自医圣张仲景所著的《伤寒论》，原方仅由茵陈、栀子、大黄3味组成，方中重用茵陈为君药，该药擅渗泄而利小便，具有利湿退黄的作用，因而有治黄疸要药之称；栀子为臣药，栀子具有清热降火，通利三焦的作用，与茵陈配合可助其利小便作用而引湿热由小便而出；大黄则具有泄热逐瘀、通利大便，导热下行的作用，但要注意的是，大黄泄热时应用生大黄并后下以增强其泄热作用。三者配合以利湿与泄热相伍，可达到通利二便，前后分消的作用，达到湿热得行，瘀热得下的目的而使黄疸得退［13-14］。本研究以茵陈蒿汤加味：黄芩可清热燥湿、泻火解毒，助栀子、大黄清热泻下；车前草、泽泻、金钱草清热利湿，利尿通淋，可增强栀子利小便作用而加速湿热之邪由小便排出；赤芍可清热凉血、散瘀止痛，与大黄配伍可增强其泄热逐瘀的作用；焦山楂、白术则可健脾化湿，加速水湿的运化；柴胡、枳壳、郁金均有疏肝解郁的作用，加五味子可柔肝养阴以护肝，甘草则可调和诸药以达到清热利湿、利尿通淋、逐瘀退黄、疏肝柔肝的作用，与常规西医治疗配合可使患者黄疸、纳差、恶心呕吐、发热等症状得以迅速缓解，使中医证候评分下降［15-16］。

ALT、AST及TBIL均为临床常用的肝损伤程度评价指标，ALT、AST在各种细胞中均存在，但在肝细胞中含量最高，肝脏内ALT、AST等转氨酶的含量为血中含量的100倍以上，正常情况下ALT、AST仅有少部分释放入血，当出现肝炎等肝损伤时，ALT、AST可大量释放入血而出现ALT、AST水平的骤升。TBIL为直接胆红素与间接胆红素之和，直接胆红素可溶于水因而能通过尿液排出体外，间接胆红素则难溶于水，不能随尿而出。肝脏在胆红素的摄取、结合、排泄方面均具有重要作用，上述任何过程出现障碍均可导致胆红素在血液中积聚而出现黄疸［17］。hs-CRP、IL-6及TNF-α均为临床常用的炎症指标，在乳腺癌等恶性肿瘤患者接受化疗时因患者身体状况较差，自身免疫功能低下及化疗药物本身的细胞毒性等原因，可导致患者出现肝细胞受损，其中炎症反应在此过程发挥着重要的作用，当出现药物性肝炎时血清转氨酶水平及其他与肝功能损害相关参数可能并无明显变化，因此炎症因子也常被作为药物性肝损伤治疗的评价指标［18］。另外氧化应激反应在药物性肝损伤发生、发展中也发挥了重要的作用，化疗所引起的氧化应激反应可产生大量的毒性氧自由基，不仅对肝细胞膜造成脂质过氧化损伤，还可引起肝细胞内核酸或蛋白质的过氧化，引起肝细胞变性坏死。本研究结果显示：治疗后两组患者AST、ALT、TBIL、hs-CRP、IL-6及TNF-α水平水平均明显下降，但观察组下降幅度更大；治疗后两组患者超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平均明显升高，但观察组升高幅度更大（P＜0.05）。关于茵陈蒿汤护肝的作用机制方面可能与以下几方面因素有关［19-20］：1）茵陈中的活性成分滨蒿内酯可通过调控免疫球蛋白κ链C，结核珠蛋白、α-1抗胰蛋白酶、凝血酶原等参与能源生产、免疫及代谢等作用蛋白的表达而达到降低和修复肝损伤的作用；2）茵陈蒿汤中主要成分6，7-二甲基香豆素可抑制CCl4所引起的肝损伤，抑制血中ALT水平的升高及MDA的水平，可通过抗脂质过氧化作用达到保肝的效果；3）茵陈蒿汤还可通过抗炎及抗氧化的作用减轻血管活性物质及细胞因子对血管的刺激而发挥保肝作用。药理学研究证实茵陈蒿汤中含有大量的茵陈黄酮、栀子素等黄酮类成分，大黄素、大黄酚等蒽醌类成分，上述成分均具有较强的抗炎活性，可有效缓解药物性肝炎患者的炎症反应。大黄素甲醚还可下调半胱氨酸蛋白酶-3的表达而抑制细胞凋亡，减少氧自由基及炎性细胞因子的产生而起到护肝的效果。

综上所述，常规西医治疗基础上加以茵陈蒿汤加减较单独使用常规西医治疗可有效提高乳癌化疗所致肝损伤（肝胆湿热证）患者临床疗效，改善中医证候评分，其作用机制可能与改善肝功能，缓解炎症反应及氧化应激反应有关。