2020 年版《中国药典》收载毒性中药与相关中成药的质量标准归纳与分析

胡雪凌，尹东阁，王开心，刘曼婷，蔡梦如，董晓旭，曲昌海，尹兴斌，倪 健

（北京中医药大学 中药学院，北京 100029）

中药毒性理论历史悠久，它不仅是中药药性理论的重要组成部分，也是指导临床安全用药的重要依据[1-3]。2020 年版《中国药典》在中药传统毒性分级的基础上，结合现代药理学结论，将中药分为“大毒”“有毒”“小毒”“无毒”四个等级，以指导毒性中药的临床合理使用。然而近年来中药制剂不良反应事件频发[4]，含有毒性中药的中成药备受关注，本研究将通过对2020 年版《中国药典》中毒性中药与相关中成药的质量标准进行分析，了解毒性中药的质量控制现状，探讨这些质量标准的特点与问题，以期为毒性中药与相关中成药的质量标准提高提供参考和借鉴。

1 2020 年版《中国药典》中毒性中药收载情况

1.1 2020 年版《中国药典》中毒性中药的品种和数量

对2020 年版《中国药典》（一部）“药材及饮片”部分收载的毒性中药进行统计并分析来源，结果见表1。

由表1 可见，2020 年版《中国药典》（一部）“药材及饮片”部分中共收载毒性中药83 种，其中大毒10 种、有毒42 种、小毒31 种。由图1 可知，毒性中药主要是植物药，占比84%[5]。

图1 毒性中药来源Fig. 1 Toxic source of Traditional Chinese medicine

表1 2020 年版《中国药典》中毒性中药收载情况Tab. 1 Collection of toxic Chinese medicines in the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia

1.2 2020 年版《中国药典》（一部）毒性中药的质量控制内容

对2020 年版《中国药典》（一部）“药材与饮片”中毒性中药饮片规格、含量测定、限量检查和用法用量进行了统计，结果见表2。

由表2 可知，大毒中药除闹羊花均有含量测定且6 种设置了最大值；只有红粉有限量检查。有毒中药中制川乌、附子、朱砂、制草乌、轻粉、雄黄、蓖麻子7 种有相关限量检查，占有毒中药的16.7%；12种没有含量测定，占29%。小毒中药均无限量检查，18 种没有含量测定，占58%。

表2 《中国药典》2020 年版毒性中药质量控制情况Tab. 2 Quality standards for toxic Chinese medicines in the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia

目前，对毒性中药有毒成分及其含量的研究还不够深入，且大多数中药毒性机制尚不明确，这对药物的安全性评价带来了很大的困难。有毒矿物中药均有明确的含量测定指标与限量检查，这与其被阐明的化学成分有关；闹羊花是唯一既无含量测定也无限量检查规定的大毒中药，目前仅能确认其有毒成分为二萜类，这类成分种类多含量低，缺乏对其毒理学与临床的研究，质量标准空缺较多[6-7]。要把中药毒性评价与现代毒理学研究方法结合起来，利用斑马鱼模型[8]、体外细胞模型等方法以及血清药物实验观察、药物流行病学调查、中药毒代动力学研究观察等新的实验观察方法对毒性中药进行更加深入的研究，完善质量标准，为其使用提供科学支撑[9-12]。

来源于同一药材的不同炮制品也展现出不同的毒性[13]，如生斑蝥对斑蝥素含量要求为不少于0.35%，米斑蝥要求为0.25%～0.65%；附片与炮附片要求双酯型生物碱含量不超过0.020%，而淡附片要求其含量不超过0.010%[14]。目前，已有制川乌、制草乌、巴豆霜等饮片单独建立质量检测标准，其中制川乌、制草乌毒性等级与原品种不同，这提示中药炮制对于中药毒性有重要影响，同时对于其减毒作用机制以及其饮片毒性等级的判定仍需进行深入研究。

不同毒性分级的中药在剂量与用法上也有较大差异，大毒与有毒中药常外用或炮制后用于丸散，规定用量相对较小，而小毒中药的规定用量相对较大，如九里香用量为6 ～ 12 g，接近无毒中药的用量[15]。

1.3 2020 年版《中国药典》“药材及饮片”未收载毒性中药饮片规格

在对2020 年版《中国药典》（一部）中毒性中药进行统计时发现一些在 “成方制剂”部分收载中成药处方中出现而没有在“药材与饮片”收载的毒性中药饮片规格，见表3。2020 年版《中国药典》中有12种“药材与饮片”未收载毒性中药饮片规格，共涉及中成药36 种，其中“腰痛宁胶囊”下附有“马钱子粉 （调制）”的质量标准，其毒性为大毒，“痹祺胶囊”下附有“马钱子粉”的质量标准，未写明毒性，其余饮片规格均无质量标准要求与明确的毒性分级。含有制半夏的中成药有18 种；半夏的炮制品清半夏、姜半夏、法半夏均无毒，而制半夏的毒性并未说明，这会对其临床使用造成影响。

表3 2020 年版《中国药典》（一部）“药材与饮片”未收载毒性中药饮片规格Tab. 3 The toxic Chinese medicine decoction pieces specifications that the Chinese Pharmacopoeia 2020 edition of "Medicinal materials and Decoction pieces" does not contain

2 含毒性中药的中成药收载情况

2.1 含不同等级毒性中药中成药的收载情况

2020 年版《中国药典》（一部）共收载中成药1 607 种，其中含有毒性中药的中成药508 种，占总量的31.6%，与2015 年版《中国药典》相比新增34 种：芪明颗粒、活血止痛软胶囊、万灵五香膏、芪珍胶囊、芪黄通秘软胶囊、小儿咳喘灵口服液、芪蛭降糖片、桂附地黄口服液、杏苏止咳口服液、五福化毒片、射麻口服液、风湿骨痛片、四方胃胶囊、生白合剂、金嗓开音颗粒、消癥丸、通窍耳聋丸、安脑片、妇科养荣丸、妇康宝口服液、金蝉止痒胶囊、乳块消颗粒、脉络疏通丸、脉络疏通颗粒、银黄清肺胶囊、痔疮胶囊、跌打七厘片、喉疾灵片、舒肝丸、强力天麻杜仲丸、强力枇杷胶囊、强力枇杷露。

2.1.1 含大毒中药的中成药 将含有大毒中药的中成药数量、含量测定、限量检查、使用注意与日处方量进行统计，结果见表4。

表4 含大毒中药的中成药Tab. 4 Traditional Chinese medicine preparations containing poisonous traditional Chinese medicine

含川乌、草乌的中成药全部为外用制剂，均无含量测定要求。10 种含川乌的中成药仅天和追风膏有乌头碱限量检查要求，8 种含草乌的中成药中有3 种有限量检查要求。含川乌的中成药有3 种没有注意事项，含草乌的有1 种没有注意事项。虽然这些制剂均外用，但在含有大毒中药的情况下其注意事项也应说明。含马钱子与马钱子粉的制剂均有使用注意，由于士的宁毒理明确，其含量测定与限量检查规定也较完整[16]。在可计算每日处方量的药物中仅4 种含马钱子粉的药物超出2020 年版《中国药典》要求的剂量，但是它们均有含量检查要求与注意来保证用药安全。

含大毒药物的中成药外用制剂多[17]，超量制剂少，对于含量测定与限量检查的要求这些制剂的质量标准中注意事项仍有所缺乏；同时，对于不便公布详细处方的中成药，如正骨水和仁青芒觉，可以考虑公开这类制剂中毒性中药的日处方量或者加入毒性中药的含量测定与限量检查来达到促进中成药用药安全的目的。

2.1.2 含有毒中药的中成药 将含有毒中药中成药的数量、含量测定、限量检查、使用注意与日处方量情况进行统计，结果见表5。

表5 含有毒中药的中成药Tab. 5 Traditional Chinese medicine preparations containing toxic Chinese medicines

含有毒中药中成药的质量控制中限量检查要求较宽松。除制川乌、附子、制草乌、雄黄与罂粟壳外，其余制剂在检查项中没有与此相关的限量检查；仅有11 种中成药有含量测定要求。其中，罂粟壳由于含有吗啡和可待因等生物碱而具有麻醉性、毒性与成瘾性，是麻醉药品管理品种中唯一的中药饮片[18]。含有罂粟壳的中成药均未出现超量情况，且在注意中往往有“不宜久服”等提示，有含量检查要求的制剂数量也较多[19]。除含雄黄的中成药有17 个超量外，含其余有毒中药的中成药超量情况均较少。

2.1.3 含小毒中药的中成药 统计含有小毒中药中成药的数量与含量测定、限量检查、使用注意与日处方量情况，结果见表6。

表6 含小毒中药的中成药Tab. 6 Traditional Chinese medicine preparations containing small poisonous traditional Chinese medicines

在含有小毒中药的中成药没有限量检查要求，有含量检测要求数量少、超量使用药物较少、有注意项数量较多，可能与这类制剂应用更加广泛且易得有关。

2.2 含有乌头类中药的中成药

乌头类中药来源于毛茛科乌头属，是目前临床使用广泛的毒性中药，其中川乌、草乌、制川乌、制草乌、附子被2020 年版《中国药典》收录。川乌、草乌为大毒中药，其余为有毒中药。乌头类中药中的毒效成分为乌头碱、新乌头碱和次乌头碱三种双酯型二萜生物碱；单酯型生物碱毒性较低，仍具有活性；氨基醇类生物碱几乎无毒[20-23]。双酯型生物碱性质不稳定，遇水、加热易被水解或分解，使C8 位上的乙酰基水解或分解，失去一分子醋酸，得到相应的苯酰胺单酯型生物碱；进一步加热水解后苯甲酰基被水解，失去一分子苯甲酸后获得对应的氨基醇类乌头原碱[24-25]。基于对乌头类中药毒性进行的大量基础研究，其毒性成分明确，炮制减毒机制清晰，所以不同饮片的限量检查与含量测定范围明确，见表7。

表7 乌头类中药质量标准Tab.7 Quality standard of Aconite traditional Chinese medicine

在此研究基础上含乌头类中药的中成药质量标准更加准确详细且有针对性[26-27]，而基于乌头类中药的毒理学研究与ADR 报告可以完善其注意项，如双酯型生物碱具有心脏毒性[28-29]，老年患者、小儿患者、肝肾功能不全患者慎用；与肾上腺素、强心苷、心得安、利血平、嘌呤类药物也不宜同时使用等[30]。

3 讨论

通过对2020 年版《中国药典》（一部）中收录的含毒性中药的中成药进行总结，发现含有有毒与小毒中药的中成药质量标准往往缺少对毒性中药的限量检查与含量测定；大毒药物虽然限量检查与含量测定较完备，但使用注意不够详细。毒性中药的质量标准的建立基于饮片的质量标准，饮片限量检查与含量测定的缺乏导致相关制剂无法对该药进行有效的质量控制，所以加强对毒性中药的基础研究十分必要。同时对于未被收录于“药材与饮片”部分的饮片需加大关注，以免在实际生产与使用过程中因其毒性等级不明确而产生分歧。

在统计过程中，许多毒性中药用于丸剂。由于剂型的特殊性，加入辅料的质量与水或蜜水泛丸后丸重往往无法准确计算，这种不确定性将影响患者在使用制剂时的准确性，造成毒性中药超剂量使用。对于不方便公布完整处方的制剂建议公布处方中毒性中药的种类与其最大日处方量，方便其使用与管理，降低联用风险，避免因超剂量而产生不良反应[31-32]。毒性中药往往是效-毒双向作用的，表中仅统计了毒性中药日处方量超量情况，而大多数制剂中毒性中药日处方量往往低于《中国药典》“药材与饮片”部分规定的处方量，这样的剂量能否达到临床治疗效果还需要对临床用药进行深入研究，避免单纯因为载药量或制剂工艺原因降低毒性中药剂量而导致其疗效降低的情况[33-35]。

含毒性中药的中成药注意项下较为简略，多数注意项只强调孕妇使用的问题，对于小儿、老人、哺乳期妇女、心脏病患者、肝肾功能不全患者、运动员等特殊人群的使用需要补充[36]。可运用药物流行病学与大数据等方法，收集相关ADR 报告，结合最新的毒理学研究进展丰富相关项目。

4 结论

毒性中药使用历史悠久，范围广泛，但是其基础研究仍然薄弱，目前急需对含毒性中药的中成药质量标准中的限量检查与含量测定进行补充，同时加强对毒性中药毒性成分的化学与毒理学研究，明确毒性分级标准，为毒性中药与相关中成药的质量标准提高提供参考和借鉴。