眼针为主治疗中风后肩手综合征系统评价和试验序贯分析

崔杨，孙忠人，2，尹洪娜

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001）

中风病是由于血管问题引起的局灶性中枢神经系统损伤，如脑梗死、脑出血和蛛网膜下腔出血等［1］。其发病率、病死率和致残率居高不下［2-3］，是世界第二大死亡原因［4-5］。而肩-手综合征（shoulder-hand syndrome，SHS）是中风后主要并发症之一，约有12%～49%脑卒中患者发病［6］，现代医学将其命名为反射性交感营养不良［7］，又名复杂区域疼痛综合征Ⅰ型［8］。SHS的主要症状包括患侧上肢疼痛、局部关节肿胀、活动范围受限等，严重者出现患肢挛缩甚至肌肉萎缩［9-10］，影响患侧上肢功能恢复，降低患者的生活质量［11］。SHS起病隐匿，进展缓慢，常因患者忽视而延误最佳治疗时机，因此及时有效地治疗SHS 对于中风病患者来说至关重要。

针灸疗法作为中医的重要组成部分，具有起效快、复发率低、副作用少的特点，尤其在止痛方面具有重要价值，已广泛应用于脑卒中患者的康复治疗中［12-16］。近年来，由著名老中医彭静山教授首创的眼针疗法治疗中风后SHS临床报道较多，但尚无研究者从循证医学的角度客观分析和评价眼针治疗中风后SHS的疗效和安全性。因此，笔者对眼针为主治疗中风后SHS的随机对照试验进行Meta 分析以及试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA），为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

本研究遵照Cochrane Handbook 以及系统评价和Meta 分析首选报告项目指南（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）执行［17-18］。

1.1 文献检索策略

检索电子数据库：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）、维普数据库、万方数据库、中国生物医学数据库（CBM）及临床试验注册中心（clinical trial）、灰色文献（www.opengrey.com）。检索时间均从建库—2021年6月1日。由2 名研究员使用主题词结合自由词的方式独立搜索文献。中文检索词：中风后肩手综合征；肩手综合征；反射性交感营养不良；复杂区域疼痛综合征；眼针；眼针疗法；眶周针。英文检索词：reflex sympathetic dystrophy［Mesh］；complex regional pain syndrome［Mesh］；poststroke shoulder-hand syndrome［ti，ab，kw］；shoulderhand syndrome ［ti，ab，kw］；acupuncture therapy［Mesh］；eye-acupuncture［ti，ab，kw］。

1.2 纳入标准

基于PICOS（P：participants；I：intervention；C：control；O：outcomes；S：study design）流程采用了以下纳入标准。

1.2.1 研究类型

眼针治疗中风后肩手综合征的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。语言限制为中文和英文。

1.2.2 研究对象

有明确诊断标准的中风后肩手综合征患者。西医诊断标准参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》或《各类脑血管疾病诊断要点》；中医诊断标准参考《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》；肩手综合征诊断标准参考《脑卒中的康复评定与治疗》。患者性别、种族、年龄、病程、病例来源均无限制。

1.2.3 干预措施

治疗组：眼针疗法或眼针联合其他疗法。当治疗组为眼针联合其他疗法时，必须同时给予对照组相同的治疗。针具材质、留针时间和疗程均无限制。

对照组：阳性药物或康复等非针刺疗法。

1.2.4 结局指标

首要结局指标：眼针治疗肩手综合征临床总有效率［19］。

次要结局指标：视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）；肢运动功能评测（Fugl-Meyer 评分）；不良事件［20］。

各结局指标均选取治疗结束终点数据。

1.3 排除标准

①重复发表/二次分析的文献；②无法获取全文/数据缺失的文献；③没有基线评估的文献；④眼针联合其他针刺疗法的文献。

1.4 文献选择

经过EndNote X9 剔除重复文献后，由2 位研究人员分别按照纳入标准和排除标准对所有标题和摘要进行独立评审，审查和确定合格性研究。在初步排除不符合标准的研究后，下载并仔细阅读标题和摘要符合标准的研究全文，最终确定纳入研究，确定并记录不符合标准的研究的原因。两位研究人员通过讨论解决分歧，如果不能达成协议，则由仲裁人作出决定。所有研究人员均为具有2年以上针灸临床经验的注册中医医师。

1.5 数据提取

确定最终要纳入的文章后，准备预定义数据模板。2名研究员根据模板分别独立提取和录入数据。数据包括研究特点（第一作者、发表年份、实施地点），参与者特点（组别、人数、平均年龄、病程），干预措施（疗程、频次、实验组类型、对照组类型），结局指标及不良事件。完成后由另一位没有参与数据录入的研究员进行检查。

1.6 方法学质量评价

根据Cochrane 协作网推荐［21］，评估所有纳入RCTs的7 个主要偏倚风险，包括随机序列生成（选择偏倚），分配隐藏（选择偏倚），参与者盲法（实施偏倚），结果测量者盲法（测量偏倚），不完整的结局指标（失访偏倚），选择性报告（报告偏倚）和其他偏倚。2 名研究员独立使用软件Review Manager 5.4 将偏倚风险评估为3 个等级：“高”或“低”或“不清楚”。任何分歧通过讨论解决，如无法解决则由仲裁人作出决定。

1.7 统计学分析

采用Stata 15.1 软件进行Meta 分析评价及综合效果。二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）及其相应的95%置信区间（confidence intervals，CIs）进行统计学有效性分析。连续变量数据采用加权均数差（weighted mean differences，WMDs）和相应的95%CIs进行统计有效性分析。统计学设定检验标准P＜0.05。以I2进行异质性定量分析，其中I2＞50%表示纳入的所有临床研究的异质性较大，采用随机效应模型进行分析［22］。相反，则采用固定效应模型进行分析。本研究的目的是评价眼针治疗中风SHS 的有效性，因此，主要根据干预措施进行分类和亚组分析，以减少偏倚的风险。根据研究需要，采用敏感性分析对结果的稳定性进行检验。如果结局指标包含9 项以上的研究，则使用漏斗图来评估发表偏倚，如果结局指标没达到9 项研究标准，则使用Egger′s 检验来量化发表偏倚的显著性，以P＜0.05 代表差异具有统计学意义。

1.8 试验序贯分析

采用试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）估计Meta 分析样本量的标准值，软件版本为TSA 0.9.5.10 Beta。计算所需信息规模（RIS）、α 支出函数、试验利益的连续监测边界和无效边界评估。

2 结果

2.1 检索结果

初步检索到332 篇文献，其中PubMed 61 篇，Embase 126 篇，CENTRAL 19 篇，Web of Science 25 篇，CNKI 15 篇，VIP 7 篇，万方8 篇，CBM 7 篇，灰色文献和候选文献参考文献64篇。删除重复后，剩余185篇，其中有143 篇不相关研究和12 篇非RCT 研究。在进一步阅读全文后，有2篇研究无法获得全文，18篇研究不符合治疗组与对照组纳入标准。最终，纳入10 项符合标准的研究进行统计分析。见图1。

2.2 纳入研究的特点

纳入10 篇RCTs，包括20 个干预组，1 045 例患者。有4 篇研究报道了详细的资金资助信息［23-26］。所有研究均发表于2014年或之后。详情见表1。

表1 纳入RCT的基本特征

在10项研究中，8项研究提到了随机序列的产生，其中6项研究使用了随机数表法［25-30］，1项研究使用了软件程序随机法［31］，1 项研究使用了不恰当的随机方法［32］，其余研究未报告随机方法。有2 项研究使用不透明的密封信封实施了分配隐藏［23-24］，1 篇研究使用了不恰当的分配隐藏方法［30］，其余研究均未提及。2 篇研究进行了临床试验前期注册［23-24］，其余均未提及试验的前期研究方案。纳入的研究均未使用盲法。偏倚风险细节见表2，偏倚风险评估详情见图2和图3。

表2 偏倚风险评估

2.3 结局指标

2.3.1 临床总有效率

9篇研究报道了临床总有效率，包含18个干预组，803例患者。各研究间的异质性为I2=14.9%，说明各研究间具有较好的同质性。选择固定效应模型进行分析。结果显示，治疗组疗效优于对照组，差异有极显著性统计学意义（RR= 1.39，95%CI= 1.18～1.64，P=0.000 ＜0.001）。7 项研究的亚组分析结果显示（RR=1.15，95%CI=1.07～1.25，P=0.000 ＜0.001），差异有极显著性统计学意义，表明眼针+康复疗法优于常规康复疗法；2 项研究亚组分析结果显示（RR= 1.39，95%CI=1.18～1.64，P=0.000 ＜0.001），差异有极显著性统计学意义，表明眼针+熥疗+康复临床疗效优于熥疗+康复组。敏感性分析表明，逐条去除数据点，结果稳定。见图4和图5。

2.3.2 VAS评分

8 篇研究报道了VAS 评分。异质性检验I2=82.2%，选择随机效应模型进行分析。结果表明，治疗组在降低VAS评分方面优于对照组，差异有极显著性统计学意义（WMD=-0.88，95%CI=-1.17～-0.59，P=0.000 ＜0.001）。亚组分析，眼针+康复组优于常规康复组，差异有极显著性统计学意义（WMD=-0.85，95%CI=-1.17～-0.53，P=0.000 ＜0.001）；眼针+熥疗+康复组优于熥疗+ 康复组，差异有极显著性统计学意义（WMD=-1.03，95%CI=-2.00～-0.05，P= 0.000 ＜0.001）。见图6。

2.3.3 Fugl-Meyer评分

8篇研究报道了Fugl-Meyer评分。异质性检验I2=87.1%，选择随机效应模型分析。结果显示，治疗组优于对照组（WMD=7.39，95%CI= 4.85～9.92，P=0.000 ＜0.001）。亚组分析，眼针+康复组优于常规康复组，差异有极显著性统计学意义（WMD= 7.04，95%CI=4.34～9.75，P=0.000 ＜0.001）；眼针+熥疗+康复组与熥疗+ 康复组，差异无统计学意义（WMD=9.43，95%CI=-2.95～21.81，P= 0.762 ＞0.05）。见图7。

2.4 发表偏倚

使用漏斗图进行发表偏倚检测，图示无明显不对称情况，但数据点大多在图片下方，表明各研究精确度较低。使用Egger′s 检验进行发表偏倚检测，P=0.075 ＞0.05，无明显发表偏倚。见图8、表3。

表3 Egger′s Test

2.5 试验序贯分析

TSA 结果如图9所示。本篇Meta 分析关于临床总有效率共纳入9 篇研究，包括803 例患者。关于临床总有效率所需的实际样本量RIS 为419。RIS 基于以下统计指标进行计算：I 类错误概率（α = 0.05），Ⅱ类错误概率（β = 0.2），相对风险降低（RR= 20%）。TSA 结果显示：z 曲线越过了传统阈值（红色虚线），也越过了TSA 阈值（下方的红色实线），说明在满足预期（RIS=419）之前已经得到了一个坚实的阳性结果，即眼针疗效优于对照组的结果稳定，无需进一步研究验证。

2.6 不良事件和安全性

5 项研究报道了不良事件的发生［23-25，30-31］，其中3 项研究无不良事件发生［25，30-31］，其余2 项［23-24］研究仅出现1 例不良事件。无论治疗组还是对照组，都很少有不良事件发生，偶有的不良事件也为眼针疗法造成的疼痛或皮下血肿等轻微事件。

3 讨论

眼针疗法是彭静山教授根据五轮八廓学说结合眼部分区并在“观眼识病”思想指导下创立的一种微针疗法［33］。彭老将人眼以瞳孔为中心分为八个区域，顺时针由目内眦起始分别为下焦区、肺-大肠区、肾-膀胱区、上焦区、肝-胆区、中焦区、心-小肠区及脾-胃区，共计13 个穴位［34］。通过刺激眼周眶缘，达到疏通经络、活血止痛的目的，既激发“脏腑”之功能，又起到安“神”之功效［35］，具有取穴少、操作简便快捷等特点。有研究指出，眼针疗法能改善脑部血流微循环，并提出了“眼络于脑，通调脏腑”的理论基础［36］。

本研究首次从循证医学角度客观验证了眼针治疗中风后SHS的有效性及安全性。对眼针联合康复疗法与单纯常规康复进行了多方面的对比。结果表明，眼针为主的治疗方案对中风后SHS 有更为显著的疗效，在降低VAS 评分和提高Fugl-Meyer 评分方面也具有一定的优势。TSA 结果提示本Meta 分析结果稳定，证据可靠。

尽管本研究纳入的文献全部为RCT，但仍有以下局限性：①VAS评分和Fugl-Meyer评分结果的显著异质性是本研究纳入RCTs 的局限性之一。采用I2检验判断纳入研究的异质性，认为I2＜50%、I2≥50%，分别为低异质性和高度异质性。异质性的来源可能由于不同的针灸师没有统一的标准化治疗方案（力度、角度、针刺深度都不同），而是基于各自的技术和经验来实施，这很可能是高度异质性的重要来源；②纳入研究的治疗周期为2～4 周不等，缺乏长期疗效观察和随访，因此本Meta 分析结果中眼针疗效仅局限于短期疗效；③无安慰剂对照组，无法排除安慰剂效应；④纳入的RCT 均为来源于中国的单中心研究，可能造成偏倚风险；⑤纳入研究样本量较小，精确度不高，多数研究缺乏分配隐藏和盲法的实施，导致其方学质量较低，偏倚风险较高。

未来展望：①现有研究缺乏对中风后肩手综合征患者生活质量的评价和统一的临床效度标准，进一步研究应采用统一的临床疗效标准。考虑到眼针施术的特殊位置、针刺的深度以及患者面临的恐惧感等潜在风险，强烈建议对未来的眼针临床试验进行安全性评价以及患者的心理评价，逐步建立一套同质的直接与患者获益相关的结局指标；②但目前尚无关于眼针治疗的基础研究，其作用机制尚不明确，基于本研究结论，建议未来开展相关基础研究明确机制，探寻眼针治疗SHS 的潜在靶点，为眼针疗法治疗中风后SHS提供病理生理学理论基础；③未来临床研究应设立安慰剂对照组，排除安慰剂效应，明确眼针疗法的疗效；④开展大样本、多中心以及长期随访的高质量RCTs，验证眼针疗法的长期疗效，提高眼针疗法有效性的证据质量；⑤之前有研究证据表明毫针针刺、电针治疗中风后SHS 的有效性［15-16］，未来应进行不同针灸疗法治疗中风后SHS 的网状Meta 分析，从循证医学角度客观分析不同针法疗效的优劣，为临床决策提供最优方案。

综上，基于现有研究的证据，眼针治疗中风后SHS 有显著疗效且安全可行，为临床上治疗中风后SHS 提供了一项更方便安全有效的治疗途径，也为今后临床开展眼针治疗其他疾病提供了新思路与方向。然而，在使用上述结论时仍然需要谨慎，因为本荟萃分析概述了局限性，需要未来进行进一步研究。