淋巴水肿治疗的研究进展

黄成 胡学庆

【提要】 淋巴水肿是淋巴系统的一种慢性疾病。随着我国恶性肿瘤发病人数和发病率的增加，癌症治疗后的淋巴水肿已经成为继发性淋巴水肿的主要病因。正确、合理的治疗对淋巴水肿预后十分重要。近年来，淋巴领域的治疗进展给患者带来了新的希望。本文就淋巴水肿治疗的研究进展进行综述。

淋巴水肿是淋巴系统的一种慢性疾病。当淋巴结或淋巴管损伤时，淋巴回流受阻，机体代偿不足，形成水肿。随着我国恶性肿瘤发病人数和发病率的增加，癌症治疗后的淋巴水肿已经成为继发性淋巴水肿的主要病因[1]。文献报道，接受完全腋窝淋巴结清扫术（Axillary lymph node dissection，ALND）的乳腺癌患者中有9%～41%会继发淋巴水肿[2]。淋巴水肿通常还与黑色素瘤、肉瘤、妇科肿瘤、头颈部肿瘤和泌尿系统肿瘤有关。实体瘤患者中有多达1/6 会继发淋巴水肿[3]。淋巴水肿的持久性可严重影响患者的生活方式和生存质量。

淋巴水肿的治疗方法分为非手术治疗和手术治疗。非手术治疗包括减重和锻炼、烘绑疗法、手法引流、复合理疗、间隙气压治疗、低水平激光治疗、VEGF-C 疗法等。手术治疗是在保守治疗效果不佳时的补充，主要有淋巴管－静脉吻合、自体淋巴结/淋巴管/静脉移植、干细胞移植、病损切除皮瓣移植、负压吸脂等。

1 非手术治疗

1.1 减肥和锻炼

脂肪沉积和淋巴水肿或存在双向作用，淋巴系统通过炎症介导、脂质运输可以为脂肪组织维持稳态，而炎性脂肪组织堆积则会损害淋巴功能。在淋巴清扫之后，与BMI＜25 kg/m2的淋巴水肿患者相比，BMI＞30 kg/m2的肥胖患者优势比为2.93，表明肥胖患者术后淋巴水肿风险增加[4]。Baumann 等[5]对8 项随机对照试验进行系统回顾，发现渐进式力量训练、物理治疗、运动治疗组成的联合动态运动疗法疗效安全，并可预防继发性淋巴水肿。因此，合理的营养指导、运动、锻炼对于淋巴水肿患者以及有患病风险的患者很重要。

1.2 烘绑疗法

烘绑疗法是最具代表性的慢性淋巴水肿的保守治疗方法之一。张涤生等[6]从1964 年至1984 年，对1 045 例慢性淋巴水肿患者采用远红外烘疗机治疗，疗效优良，有效率达95%；对1983 年至1986 年的98 例肢体慢性淋巴水肿患者采用微波烘疗机进行治疗，也取得较好的疗效。烘绑疗法利用远红外线的辐射效应、共振效应和热效应使皮肤血管扩张、出汗，局部组织间隙内液体返回血液，改善淋巴水肿。

1.3 综合消肿治疗

综合消肿治疗（Complete decongestive therapy，CDT）是继发性淋巴水肿患者病情管理的主要方法。CDT 是一种姑息疗法，旨在减轻水肿症状、防止疾病进展，但不能彻底治愈淋巴水肿。CDT 包括手动淋巴引流（Manual lymphatic drainage，MLD）、皮肤护理、加压和适度锻炼[7]。陈佳佳等[8]对101 例乳腺癌术后单侧上肢淋巴水肿患者进行CDT 治疗后，患肢的组织水分、肢体周径均下降明显，健、患侧水分比率由治疗前的54.55%降至治疗后的23.81%（P＜0.01），健、患侧周径比率由治疗前的16.13%降至治疗后的7.80%（P＜0.01），治疗效果与水肿严重程度成正比。Devoogdt 等[9]对乳腺癌患者进行了包含隐藏分配、盲法评估和意向治疗分析的随机对照试验，实验组79 名患者给予预防淋巴水肿指导、运动治疗和MLD 指导，对照组81 名患者接受相同的指导和运动治疗，但无MLD，两组干预时间均为6 个月。术后60 个月，实验组上肢淋巴水肿体积差异≥200 mL 的为35%，对照组29%（P=0.45）；实验组臂围差异≥2 cm 的为35%、对照组38%（P=0.73）；实验组体积差异≥5% 的为68%、对照组53%（P=0.08），实验组体积差异≥10%的为28%、对照组24%（P=0.57）。从长远来看，手动淋巴引流可能对乳腺癌相关淋巴水肿的发展没有预防作用。CDT 的强化阶段通常使用短弹力绷带，通过外源性泵机制增加间质液运输，加速淋巴和血液的充盈及排空。绷带与衬垫多层加压、结合使用，在减少肢体体积方面比加压服更有效。

1.4 间歇充气加压治疗

气动压缩袖套（Pneumatic compression devices，PCDs）有单个或多个气动袖带，通过袖带依次充气、刺激肌肉收缩产生泵效应（Pneumatic compression pump）以促进淋巴引流。尽管对间歇充气加压治疗的有效性存在一些争论，但相关荟萃分析表明，间歇充气加压治疗可以减轻淋巴水肿[10]。间歇充气加压治疗的另一好处在于可以自行实施，患者经培训后可在家中使用。

1.5 低强度激光治疗

低强度激光疗法（Low level laser therapy，LLLT），又称光生物调整治疗（Photobiomodulation therapy，PBM），依靠激光通过非热机制刺激组织变化。一项针对头颈部淋巴水肿的研究发现，在完成CDT 和肿瘤治疗3～18 个月出现淋巴水肿的患者接受低强度激光治疗后，淋巴水肿的严重程度、症状负担、颈部活动范围均有显著改善[11]。2020 年，一项随机安慰剂对照试验评估了低强度激光疗法结合MLD 治疗乳腺癌患者上肢淋巴水肿的疗效，与安慰剂组相比，激光组参与者在干预后12 个月报告一种以上淋巴水肿症状的人数明显减少[12]。小鼠模型实验研究显示，LLLT 可降低促纤维化转化生长因子TGF-β mRNA 的表达，并减少Ⅰ型胶原沉积，表明这种方法可能是治疗淋巴水肿的有效辅助手段[13]。

1.6 VEGF-C 疗法

VEGF-C 是淋巴管生成的关键调节剂，并且通过血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）信号转导，调节淋巴内皮细胞分化，抑制其凋亡，促进淋巴管生成。VEGF-C/VEGFR-3 途径是淋巴管生成最为关键的途径。事实上，临床也发现了VEGFR3 的杂合突变，这是导致Milroy 病（为常染色体显性遗传原发性淋巴水肿）的原因[14]。外源性VEGF-C 在淋巴损伤动物模型中具有改善淋巴功能的潜力[15]。研究表明，在各种原发性或继发性淋巴水肿动物模型中，局部递送VEGF-C 或使用腺病毒载体进行基因治疗，可显著增加淋巴管生成并减少肿胀[16-18]。VEGF-C 疗法或可以治疗手术切除淋巴结后出现的淋巴水肿，并重建淋巴系统，但VEGF-C 疗法对肿瘤复发的影响尚不明确。

2 淋巴水肿的手术治疗

淋巴水肿的手术治疗包括去除多余纤维脂肪组织的还原技术和恢复淋巴连续性、功能性的生理方法，手术选择主要取决于疾病所处的阶段和纤维脂肪组织沉积的程度。

2.1 还原方法

包括直接切除、抽脂在内的还原技术适用于淋巴水肿主要为纤维脂肪成分的患者[19]。抽脂适用于晚期、非凹陷性淋巴水肿并伴有显著脂肪沉积的患者。一项对乳腺癌治疗后手臂淋巴水肿为期5 年的前瞻性研究表明，吸脂术可以治疗保守治疗无效的慢性非凹陷性手臂淋巴水肿，与健康手臂相比术后患肢体积平均减少117%±26%[20]。一项对肢体淋巴水肿手术治疗的系统回顾报告了吸脂术平均容积减少为96.6%（95%CI：86.2%～107%）[21]。然而，抽脂并不能治愈淋巴水肿，如果患者不持续使用压力服，纤维脂肪组织沉积容易复发。

2.2 生理方法

生理方法旨在治疗淋巴水肿的液体成分，大致可以分为两类：淋巴管－静脉吻合（Lymphatic venous anastomosis，LVA）以及血管化淋巴结移植（Vascularized lymph node transfer，VLNT）。两者各有优缺点，两者相结合的效果是一个活跃的研究领域。

2.2.1 淋巴管－静脉吻合术

LVA 对早期淋巴水肿患者有效，在大多数情况下可减少多余的液体量。一项针对100 名患者的前瞻性研究指出，96%的上肢淋巴水肿患者经LVA 手术后症状有所改善，74%的患者过量体积有所减少[22]。LVA 手术也被用于接受淋巴结清扫术患者的预防性治疗。一项研究采用简化淋巴显微预防愈合方法（Simplified lymphatic microsurgical preventing healing approach，S-LYMPHA）用于预防腋窝淋巴结清扫术后乳腺癌相关淋巴水肿，患者淋巴水肿发生率显著降低，其中接受组3%、未接受组19%[23]。

2.2.2 血管化淋巴结移植

VLNT 是在正常的供区采集淋巴结，通过显微外科技术移植到淋巴水肿区域，以重新连接血液供应的过程。VLNT 的确切作用机制尚不清楚。最新的荟萃分析表明，VLNT 术后上肢肢体体积显著减少，肘部以上周径减少42.7%（95% CI：36.5%～48.8%），肘部以下减少34.1%（95% CI：33.0%～35.1%），下肢膝上周径减少46.8%（95% CI：43.2%～50.4%），膝下周径减少54.6%（95% CI：39.0%～70.2%），同时发现，VLNT 每年可将蜂窝织炎发作的平均次数减少2.1 次（95%CI：-2.7～-1.4）[24]。由于手术技术和结果测量的异质性，很少有研究使用经过验证的患者报告结局问卷来分析结果。VLNT是一种很有前景的技术，可用于恢复淋巴水肿患者的淋巴循环[25]。近年来，VLNT 的联合治疗取得不错的疗效，如吸脂联合游离淋巴结皮瓣移植[26]、淋巴管小静脉吻合联合淋巴结皮瓣移植[27-28]。根据患者的解剖结构和脂肪沉积程度，将VLNT与其他手术（如LVA 或吸脂术）相结合效果更好。

表1 淋巴水肿治疗疗效评价

3 总结与展望

随着我国恶性肿瘤发病人数和发病率的增加，可以预见未来淋巴水肿发病率将持续增加，有效的预防和正确的治疗方法至关重要。就个体而言，应有意识地早诊断、早预防、早治疗，个体化地开展治疗。就治疗而言，鉴于淋巴水肿诊断、测量方法的不同，如何最大化各种治疗的临床效能以达到最佳临床效果，需要高质量随机对照研究取得更强的循证医学依据。就目前研究而言，仍旧缺乏彻底治愈淋巴水肿的方法，只能控制和延缓疾病的发生与发展。今后，一方面需要继续对该疾病的细胞机制展开研究；另一方面，将外科手术与增加淋巴管生成、减少纤维化的药物疗法相结合，可能是未来治疗淋巴水肿方法学研究的重要方向。