法尼基焦磷酸(FPP)——一种诱发急性细胞死亡的新 “危险信号”

细胞死亡是生命中至关重要的事件。感染和伤害会导致溶解性细胞死亡。细胞死亡后释放的生物活性介质向局部微环境发出“危险信号”，进一步诱导细胞死亡、炎症和组织损伤。甲羟戊酸(mevalonate, MVA)通路是一个重要的、高度保守的动态代谢途径。该研究发现，法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate, FPP)一种MVA 通路的代谢中间体，作为新的“危险信号”，通过作用于瞬态受体电位阳离子通道 (cation channel transient receptor potential melastatin 2, TRPM2) 介导胞外钙离子内流过载，从而诱发急性细胞死亡。主要结果：①在合成的五种MVA 代谢中间体，FPP 效果最稳定，剂量依赖性地诱导急性细胞死亡；②FPP 的上述作用，不依赖于其已知的下游代谢物，但依赖于细胞外钙离子的进入。进一步膜片钳实验发现，FPP 通过激活TRPM2 通道，诱导急性细胞死亡；③在大脑中动脉栓塞(MCAO)小鼠，FPP 出现明显的累积；④将FPP 注射于正常小鼠的海马和纹状体，可以引起明显的梗塞灶；⑤局部给予辛伐他汀或唑来膦酸以减低FPP的含量，或者给予TRPM 抑制剂，均可明显减轻MCAO 小鼠的梗塞灶体积。结论：FPP 是一种诱发急性细胞死亡的新 “危险信号”。FPP/TRPM2信号轴以及MVA通路在缺血性脑卒中造成的细胞损伤中发挥重要作用。该研究具有潜在的临床治疗价值，也为中枢神经系统疾病的研究提供新思路和新靶点。（Chen J, Zhang XC, Li LP,Farnesyl pyrophosphate is a new danger signal inducing acute cell death. PLoS Biol, 2021,19(4):e3001134. 北京大学神经科学研究所，刘风雨 译）