带状疱疹后神经痛发生的影响因素及临床预测模型构建 *

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是最常见的神经病理性疼痛之一，是带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 感染期间周围神经损伤的直接结果。在欧洲、北美和亚太地区，HZ 病人的PHN 发生率为5%～30%。我国HZ 和PHN 患病率分别为7.7%和2.3%，HZ 中PHN 患病率为29.8%。与PHN高发病率形成鲜明对比的是PHN 的低治愈率，有研究显示一半以上的病人治疗后症状无明显改善。因此，近年来越来越多的学者开始寻找PHN发病的危险因素，也有学者试图建立相关模型预测PHN 的发生，以期能针对高危人群进行早期预防，减少PHN 的发病。但既往研究多针对文献或临床资料进行回顾性分析，前瞻性研究较少；所构建模型多为一般线性模型，直观性较差。基于此，本研究拟通过前瞻性研究探讨PHN 发生的危险因素，并通过列线图建立更直观、准确的PHN 发病预测模型，识别PHN 发病的高危病人，以期对其早期干预治疗，降低PHN 的发病率。

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方 法

1.一般资料

经中日友好医院医学伦理委员会的伦理审核(2019-171-K117)，选 取2020 年8 月 至2021 年3 月于中日友好医院疼痛科就诊的HZ 病人174 例。

纳入标准：①年龄≥18 岁；②皮肤出现簇集成群水疱，沿神经分布，排列成带状；③单侧发病；④有明显神经痛；⑤带状疱疹病程≤14 日；⑥病人或法定监护人能够理解并签署知情同意书。

排除标准：①病程＞ 14 日；②精神疾病或神经系统疾病（认知障碍等）影响躯体感觉测试的疾病；③有其他疼痛类合并疾病混淆对PHN 的评估；④研究者认为不适合入选的病人。

2. 方法

列线图作为预测临床中可能发生事件的一种模型工具，可为临床决策提供更多的帮助，因其简单易懂、准确实用等特点，近年来越来越被人们所接受。本研究通过前瞻性研究，收集病人的临床资料，绘制预测性列线图，建立HZ 病人发生PHN 的预测模型，为预测PHN 发生及高危病人的早期干预治疗等提供依据。

（7）疼痛评估（访视1～4）：疼痛程度采用视觉模拟评分法（visual analogue scale, VAS）评分和评估疼痛性质等（就诊当天评估急性期疼痛程度）。

鲁迅在《（呐喊）自序》中写到：“想走异路，逃异地，去寻求别样的人们。”“我”的离乡寻梦，追求现代文明的一种“飞向远方、高空”的生活和理想追求，实际上是实现了某种精神上的蜕变，和闰土的坚守故土安于现状的一辈辈扎根大地“生于斯死于斯”的传统农民保守的生活和生命观念之间，犹如两条相交的线条，从过去到未来，向着巨大的时空方向无限地背离；而这种背离也并不因从小想要“一气”的亲密而有所改变，正是残酷的生活（或者说是命运）将人们推向了不同的人生轨道，“我”和闰土，“墙”里“墙”外，越走越远。

3. 观察指标

（1）人口学资料及疾病诊断：就诊日期、出生日期、性别、身高、体重、出疹时间、皮损累计持续时间、疼痛与否、皮损是否愈合、皮损愈合后是否疼痛、皮损愈合后疼痛持续时间等。

（2）前驱症状：前驱疼痛开始时间、持续时间、疼痛性质、前驱疼痛最疼时的疼痛程度评分等。

本研究共纳入HZ 病例179 例，脱落5 例，实际纳入病例174 例，男性71 例，女性103 例，平均年龄(59.7±14.0)岁，BMI (23.4±3.4) kg/m。其中，进展为PHN 的（P 组）52 例，未进展为PHN 的（N组）122 例。

（4）疾病治疗（访视1～4）：治疗方式（药物治疗、中医治疗、局部治疗等）、治疗药物（名称、每日剂量、开始用药时间、已用药天数等）、非药物治疗（名称、开始时间、已治疗天数等）。

（5）既往/伴随疾病：高血压、糖尿病、心血管疾病、哮喘、自身免疫疾病、肿瘤、精神疾病、神经性疼痛、HIV 感染、HCV 感染、水痘、带状疱疹、其他慢性疾病等。

（6）既往用药：最近3 个月是否用过糖皮质激素或免疫抑制类药物、药物名称、用药原因、用药时间、剂量等。

化肥的不合理利用不当会发生烧苗、植株枯萎等现象。例如，一次性施肥过多或施肥后没有及时浇水，会造成过高的土壤溶液浓度，造成作物根系吸水困难，导致植株枯萎，甚至不能成活。

（8）疾病诊断及预后（访视2～4）：自皮损出现以来累计疼痛持续时间、皮损是否愈合、皮损愈合后累计疼痛持续时间等。

通过随访确定HZ 病人是否发生PHN（带状疱疹发病后持续疼痛超过90 天）。按照是否发生PHN，分为PHN 组（P 组）和非PHN 组（N 组），比较两组病人上述病例报告表资料的差异，筛选影响PHN 发病的危险因素并进行回归分析，构建临床预测模型列线图并分析其准确性和预测效能。

4.统计学分析及模型建立

（2）模型建立及验证：根据单因素分析筛选的危险因素进行Logistic 回归分析，利用R 4.0.5 软件的rms 包建立合适的模型，并绘制预测PHN 发病的列线图，列线图总分为每个危险因素被赋予的相应分值的总和，得分对应相应的患病风险，分数越高说明发生PHN的风险越高。绘制模型的校准曲线、计算C 指数，进一步预测模型的准确性。绘制接受者操作特性曲线（receiver operating characteristic curve, ROC 曲线）更深层次预测模型的敏感度及特异度。绘制临床决策曲线，通过从真实阳性病人的比例中减去所有假阳性病人的比例，权衡干预措施的相对危害与不必要干预的负面后果相比较来计算净效益，通过分析PHN 患病组中不同概率下的净获益率确定预测模型的临床有效性。

此外，鹤壁、三门峡、商丘和济源在2010-2016年间中介中心度一直为0，表明这些城市在河南省中的中介地位极低，对区域内其他城市旅游经济联系的交往疏散不起作用，在旅游经济的发展过程中受其他节点城市的限制作用明显，独立性弱，处于河南省旅游经济网络的边缘位置。在河南18个城市中，安阳是除郑州外唯一一个7年来中介中心度不断下降的城市，在2016年安阳的中介中心度下降为0，安阳虽作为最早的核心城市，但是核心城市的功能却在不断弱化。

结 果

1.两组病人一般资料

（3）疾病特征（访视1～4）：病灶数量、病灶部位（三叉神经、肋间神经、腰骶神经、颈神经等）、皮损类型（红斑、丘疹、水疱疹等）、疼痛程度（轻度、中度、中度、极度）、皮损面积（使用软尺对病人进行实际测量）、有无坏死性或出血性外观等。

2. 两组病人的临床一般资料比较

P 组女性、年龄＞ 50 岁、有前驱痛、合并慢性病的病人占比明显高于N 组，急性期皮损面积、急性期VAS 评分亦明显大于N 组。两组病人的病程、神经分布和BMI 差异无统计学意义（见表1、2）。

周教授说，我给你们讲啊，理论上讲就是真的了。一么，他们服装不像是演电影的服装，装备也不像演电影的装备，都是货真价实的。二么，他们的长相就是东方人的长相，东方人的长相我是专门研究过的么。这三么，他们打了我，你们想么，要是真演电影怎么可能那样真打我？这四么，要是真拍电影，怎么连摄影机都看不到？既然不拍，演了何用么？

3. 临床预测模型的建立

经单因素分析发现女性、年龄＞ 50 岁、合并有慢性疾病、有前驱痛、急性期皮损面积大、急性期疼痛VAS 评分为HZ 发展为PHN 的相关危险因素；Logistic 回归分析表明女性、年龄＞ 50 岁、有前驱痛、急性期皮损面积大、急性期疼痛VAS 评分是PHN发生的独立危险因素（见表3）。

将上述5 个因素利用R 语言rms 包中“lrm”函数建立Logistic 回归模型，使用“plot”函数进一步制得列线图评分系统，评分最高的危险因素是皮损面积90,000 mm，为100 分；其次是VAS 评分10，为62 分；年龄＞ 50 岁是排名第3 的危险因素，为32 分；有前驱痛、女性得分均为28 分（见图1）。

4.列线图模型的准确性及预测效能评价

为进一步验证模型的准确性，计算C 指数为0.81，95%置信区间为0.77-0.95。模型校准曲线与实际曲线重合较好（见图2）。验证模型准确性的ROC 曲线下面积为0.81（见图3）。临床决策曲线分析得出病人患病概率在＞ 6%和＜ 92%这个范围内，这种模型在临床上应用的准确性、净获益最高，超出该范围此模型的准确性有限，净获益将大幅度下降（见图4）。

讨 论

根据HZ 的发病特点和PHN 可能的危险因素编制《带状疱疹后神经痛病例报告表》，记录病人的临床资料。分别在病人就诊当天（访视1）、就诊后第2 周（访视2），第4～8 周（皮损愈合后1个月，访视3），第12 周（HZ 发病后90 天，访视4），采用门诊复查、电话随访等方式进行访视。若病人皮损痊愈且疼痛消失，则结束随访。

本研究发现急性期疼痛程度也是影响PHN 发生的重要因素，疼痛程度越重越容易发生PHN。这与既往的研究一致，盛宇俊等研究发现PHN 发生风险与急性期疼痛等级呈正相关。其原因可能是，急性期疼痛是由潜伏的水痘-带状疱疹病毒激活后大量复制，引起神经纤维坏死发生炎性反应所造成。急性期疼痛越重代表炎性反应越重，容易引起“瘢痕愈合”，即神经重塑性改变，更容易形成PHN。

广义的转型升级包括产业转型升级和企业转型升级。产业的转型升级要追溯到2010年的出版社转企改制，几乎所有的经营性出版社实现了由事业单位转变为企业的转型，至2018年2月，财政部、中共中央宣传部印发了《中央文化企业公司制改制工作实施方案》的通知，要求中央文化企业实现公司制改制，仍然是在延续产业转型升级的顶层设计和实施路径。

本研究所建立的PHN 的预测模型，经过校准曲线、C 指数以及绘制ROC 曲线等方法的验证，均显示预测模型的准确性为较高水平。制作的模型中包括性别、年龄＞ 50 岁、有前驱痛、皮损面积大、急性期疼痛程度重等5 种因素，这与PHN 病人的临床特点相符。

模型中得分最高者为皮损面积，皮损面积越大患PHN 的风险越高。因为皮损类型越严重、面积越大提示侵犯皮肤的病毒复制越活跃，同时侵犯神经节的病毒生长繁殖也越活跃，局部受损及炎症越严重，使得受损神经恢复较慢，疼痛时间延长，从而更加容易形成 PHN。谢和宾等的研究也发现皮疹的受累面积与PHN 的发生密切相关，随着皮损面积增大，患PHN 的概率也明显增加。

三是继续加大信息宣传力度，及时编报信息，通过主流媒体开展宣传，既要总结推广各地在扶贫资金监管中的先进经验做法，又要通报批评各级各部门工作中存在的问题和短板，建立有效激励机制。

在本研究中，年龄超过50 岁是影响PHN 发生的独立危险因素。一般来说，年龄是较为公认的PHN 发生高危因素。2016 年发表的1 篇关于PHN 危险因素的分析文章指出，约13%年龄大于或等于50 岁的HZ 病人将继续发展为PHN。因为和年轻人相比，随着年龄增长，老年人细胞介导的免疫力下降，导致其更容易发生PHN。此外，老年人由于免疫功能下降，潜伏在背根神经节的水痘-带状疱疹病毒更容易被激活而发病，同时由于老年人神经修复能力降低，神经组织修复过程缓慢，更容易形成PHN。

此外，本研究发现女性HZ 病人继发PHN 的风险相对男性病人来说可能更高。王秋石等的研究也认为女性比男性更容易患带状疱疹后神经痛。其原因可能是，女性更有可能诉说疼痛以及疼痛的严重性，疼痛持续时间长于男性。女性平均寿命长于男性，随着HZ 病人的增加，女性出现PHN 发病率也随着增加。

第一步教师解读考纲要求，明确高考考点：区域存在的环境与发展问题及其产生的危害，以及有关的治理保护措施。

除此之外，伴有前驱痛也是PHN 发生的危险因素。有学者认为前驱痛反映受累神经节内病毒早期复制而造成的严重神经节损害，也就是说当病人发生前驱痛时神经已经受损，而由于没有皮疹出现，造成诊断的困难，因此错过了早期治疗的时间。

PHN 的发病率高，治愈率低，因此，要控制PHN，早发现、早干预具有重要作用。一般认为接种HZ 疫苗是降低PHN 发病率的重要手段。一些研究也表明，早期干预，如脉冲射频、外用利多卡因贴膏、火针疗法等可以帮助预防PHN。因此，通过本研究建立的预测模型，识别高风险病人，建议其在第一次就诊时及早进行干预，以避免PHN 的发生或降低PHN 的强度，可起到治未病的作用。中医学讲“见肝之病当知传脾，当先实脾”，同样当见到HZ 病人时，也应该及早预防PHN 的发生。

采用real-ti me PCR法检测小鼠肺组织中重要的促炎细胞因子TNF-αmRNA的表达,结果表明LPS诱导的ALI小鼠肺内TNF-αmRNA含量显著增加(P<0.05),TPPU预处理可降低其含量,差异具有统计学意义(图2,P<0.05)。结果提示TPPU可减轻LPS诱导的ALI小鼠肺内炎症反应。

根据ROC 曲线下面积0.81、模型校准曲线与实际曲线重合较好，可知本研究所制得的模型准确性较高。但本研究仍存在一些局限性，首先是样本量不足的问题，本研究为单中心研究，只代表本中心的数据，期待更多的多中心研究能加入此项分析。此外，本研究仅将病人是否合并慢性病进行危险因素分析，结果发现合并慢性病不是PHN 发生的独立危险因素，而未将合并症（如糖尿病、恶性肿瘤等）进行单独分析，所得结果与既往研究有差异，需要扩大样本量后进一步研究。另外本研究纳入的危险因素较少，如是否进行早期干预、就诊延误时间、前驱痛时间等可能影响PHN 发生的因素未纳入研究；除了疼痛本身，疱疹区域的感觉异常（如搔痒、紧束感等）也是神经受损的一种表现，可能会对PHN 的发生有影响，这也是后期研究的一个重点。本研究尚未对PHN 的临床亚型进行分析，根据疱疹区表面浅感觉的不同对PHN 病人进行分类，可一定程度反应疱疹病人的客观世界。不同临床亚型的PHN 可能代表不同的病理机制，有研究表明原发和继发损伤区对PHN的发生和预后有影响，后续研究会对此进行深入探讨。

综上所述，性别、年龄＞ 50 岁、有前驱痛、急性期皮损面积大、急性期疼痛程度重这5 种因素均会增加HZ 病人发生PHN 的概率。希望通过本研究结果中的预测模型，帮助临床医师在诊疗过程中及早识别 PHN 发生的高危病人，通过早期医疗干预措施减少PHN 的发生。对低危病人，也能避免过度医疗，减少医疗资源的浪费，同时减轻病人的经济负担。最终可通过早告知、早治疗及合理治疗减少医疗纠纷的发生。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。