急性呼吸窘迫综合征的发病机制及其研究进展

贾俊磊

摘要：急性呼吸窘迫综合征（ ARDS） ，是致使急性呼吸衰竭乃至多器官衰竭的一个重要因素。其发病急，病情重且死亡率高，加速了危重病人的死亡。本文主要对近年来ARDS的发病机制做一综述，以期为临床治疗提供参考依据。

关键词：急性呼吸窘迫综合征;发病机制;综述文献

一、概述

急性呼吸窘迫综合征是各种致病因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，肺微血管通透性增加，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿及肺透明膜形成，从而产生急性低氧性肺功能不全。临床表现为呼吸窘迫、顽固性低氧血症、发绀和弥漫性湿啰音。在临床上， ARDS 的诊断主要是根据动脉血气分析和影像学表现。

二、机制

ARDS发病的核心理论是急性炎症反应加重了肺泡上皮或血管内皮细胞的损伤，使其通透性增加，从而导致富含蛋白质的水肿液进入肺泡，最终呼吸衰竭。血管的通透性的增加将最终导致ALI进展为ARDS和最终的纤维化。以下为ALI / ARDS发生的主要机制。

1炎症反应的失衡

1.1 直接影响：多个信号转导通路被激活，并呈现级联放大效应，引起炎症性损伤。其过程如下：在各种损伤因素的刺激下，引起相应转录因子活化，调节炎症介质基因的表达，炎性介质继而诱发多形核白细胞和肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞聚集、激活并释放多种炎性细胞因子、趋化因子和其他细胞毒性物质等，造成肺组织细胞损伤。

相关通路有NF-κB信号通路、Toll 样受体信号通路、 p38 丝裂霉素原活化蛋白激酶信号通路、信号转导-转录活化因子-3 信号通路等。

1.2继发影响：肺部的感染与炎症的扩散可能会导致系统性感染和全身炎性反应综合征。因此，大多数难治性 ARDS 患者的死亡原因并非只是单纯的呼吸衰竭，而是多器官衰竭或者脓毒症。

1.3一些炎症介质在ARDS中具有特殊作用。

白细胞介素-8（ IL-8） ，作为一种重要的炎症介质和促炎因子，不仅能诱导和激活中性粒细胞，导致氧自由基、蛋白酶和炎症介质的释放，还在细胞分裂、免疫功能的调节上发挥作用。

TNF-α有促炎和调节免疫的作用，通过促进血管内皮黏附分子的表达，刺激巨噬细胞活化和迁移，并可参与肺泡-毛细血管屏障的损伤。

此外，IL-6、IL-1β、IL-17、IL-18等也在ARDS的发生发展中发挥作用。

2.血栓形成

在ALI和ARDS中，在凝血、抗凝与纤溶之间出现了显著的不平衡。肺泡和肺间质中凝血活动增强及纤溶活动减弱，这与组织因子活化，蛋白C 活性下降， 1型纤溶酶原激活抑制剂（PAI-1）水平增高有关。血栓的出现加速了疾病的发展，并能引起相关并发症。

血小板的分泌代谢产物如IL-1和血栓素A2 ，使中性粒细胞的杀菌活性提高，促进中性粒细胞胞外诱捕网的形成。

3.肺泡上皮与血管内皮的损伤

3.1肺泡-毛细血管屏障通透性增加。屏障破坏，大量富含蛋白质的水肿液进入肺泡腔及肺间质，引起肺泡充盈及肺水肿，妨碍气体交换，进而肺功能衰竭。

在保证肺泡—毛细血管屏障的完整性中，致密蛋白起着不可或缺的作用。它是氧化应激的靶标，病原体、炎症介质、缺氧、有害气体及烟雾等会刺激它，导致氧化还原失衡伴随活性氧的过度产生，进而损害肺泡—毛细血管屏障功能。

3.2肺泡上皮功能损坏。 肺泡液清除是肺泡上皮的一项重要功能，快速清除肺泡液与改善ARDS患者的临床结果有关。

3.3肺血管内皮功能受损。完整的肺血管内皮功能主要有以下五方面：能调节肺泡的通透性;对毛细血管内膜的修复及重塑有重要意义;合成与释放血管活性物质前列环素（PGI2）和NO来调节血栓形成;合成和释放炎症介质TNF-α、IL-1β、IL-8等。

4.凋亡、坏死和纤维化

4.1 细胞坏死和凋亡调节了 ARDS中炎症的发生、微血栓的形成以及生物化学改变。

4.2 凋亡通路的调节失衡可能在ARDS发病过程中发挥重要作用，研究证实ARDS中存在肺泡上皮、内皮细胞凋亡增强和中性粒细胞凋亡延迟的现象。肺泡上皮和内皮细胞凋亡增强会损伤肺泡—毛细血管屏障，加速疾病的进展。而肺内中性粒细胞以及巨噬细胞的凋亡延迟，炎性细胞作用时间增长、作用加强，加重炎性反应。

4.3 部分 ARDS患者可发展为肺纤维化，严重影响肺的结构与功能。其原因是肺泡的过度损伤通过一系列反应激活了体内的增殖修复体系，最终肺的顺应性下降。

5. 水通道蛋白与肺损伤

肺损伤后，肺水肿是其主要病理特点。同时多数研究证实，水通道蛋白数量的减少及其活性降低在绝大多数ARDS中均存在。

水通道蛋白（AQPs）是一种介导水分子在细胞内外跨膜转运的跨膜蛋白家族，其功能是维持细胞内外水平衡。肺组织中存在AQP 1、3、4、5、8、9這六种AQPs，它们在肺内的分布呈现特异性，其中AQP1主要转运肺间质内液体，与消除肺水肿有关;AQP5主要在肺泡I型上皮细胞水分子的转运中发挥作用，关系着肺泡腔内液体的重吸收。

三、总结

随着对干细胞多向分化潜能的深入研究，发现干细胞治疗是一个具有前景的新的治疗方法：通过内源的、外源的肺干细胞甚至经过基因修饰的干细胞可使肺组织再生和修复。基于ARDS中特征性miRNA的改变，人们有望从miRNA水平进行干预、治疗或预后的判断。

近年来，国内外科研人员及医学工作者采用基因组学、蛋白质组学和遗传学等方法对ARDS发病机制进行研究，但目前的成果还不足以完全解释其发病，人们需要更深入地探索，从而为ARDS的临床治疗及药物研发提供理论依据和信息参考。

参考文献

[1] 陈怿， 邱嘉玲， 丁程佳， 等.单核-巨噬细胞TREM-1对重症中暑大鼠急性肺损伤的作用及机制 [J].解放军医学杂志. 2020， 45（01）：62-67.

[2] 孙红双， 吕菁君， 魏捷. 急性肺损伤发病机制及治疗的未来研究趋势 [J].医学研究杂志. 2016， 45（01）：181-183.

[3] 詹兰， 黄强. 急性肺损伤的表观遗传学研究进展[J].医学综述.2020， 26（03）：453-457.

[4] 张志权， 孙玲玲. IL-1β与IL-18在急性肺损伤中的表达及临床意[J].海南医学.2017， 28（12）：1954-1956.