慢性HBV感染孕妇和儿童的抗病毒治疗药物选择及疗效评价

崔傲雪，窦晓光，丁 洋

中国医科大学附属盛京医院 感染科，沈阳 110022

母婴传播是乙型肝炎传播的主要途径之一，加强慢性HBV感染孕妇及其所分娩婴儿的规范化管理是切断HBV母婴传播的最有效措施。2015年—2020年，我国有9087万孕妇进行HBV检测，孕妇中HBV感染的流行率从2015年的7.30%下降到2020年的5.44%[1]。大多数慢性HBV感染孕妇都处于免疫耐受期，ALT在正常值范围，HBeAg阳性，HBV DNA高载量[2]。对高病毒载量慢性HBV感染孕妇孕期抗病毒治疗可有效地阻断HBV母婴传播[3-6]。同时，妊娠期间由于母体肝脏血流相对减少、肝脏代谢负担加重、激素水平变化等改变，慢性HBV感染孕妇可发生妊娠期肝炎发作，甚至可能出现肝功能衰竭、产后出血和感染；胎儿发生低体质量儿、胎儿宫内窘迫、早产、死胎或新生儿窒息等。妊娠期肝炎发作孕妇进行抗病毒治疗，既可使孕妇肝功能迅速恢复，防止肝衰竭的发生，完成足月妊娠；还可降低新生儿感染 HBV 的风险，保证母婴安全[7]。

我国1～4岁和5～14岁儿童HBsAg流行率分别是0.32%和0.94%。但由于我国人口基数大，仍有近200万儿童为HBsAg阳性者[8]。儿童HBV感染后的病情进展受HBV感染年龄影响较大，90%的围生期HBV感染患儿进展至慢性乙型肝炎(CHB)，25%～50%的1～5岁HBV感染患儿进展至CHB。有3%～5%的患儿在成年前进展至肝硬化，0.01%～0.03%的患儿进展至肝癌。CHB儿童实际仍存在显著肝脏病理学变化，低龄儿童病情也可进展为严重的肝纤维化甚至是肝硬化[9]。因此，慢性HBV感染儿童抗病毒治疗也是很多临床医生关注的热点问题。本文将对慢性HBV感染孕妇和儿童抗病毒药物的选择及疗效评价进行综述，以期指导临床医生对慢性HBV感染孕妇和儿童更好地进行管理和治疗。

1 慢性HBV感染孕妇抗病毒治疗药物的选择和疗效评价

慢性HBV感染孕妇抗病毒治疗的目的包括ALT正常且高病毒载量孕妇预防性抗病毒治疗以阻断HBV母婴传播和对ALT异常肝炎发作的孕妇治疗性抗病毒治疗以改善肝脏炎症。替诺福韦酯(TDF)均为首选的抗病毒药物。

1.1 慢性HBV感染孕妇的预防性抗病毒治疗 HBV DNA高载量是导致母婴阻断失败最主要原因，高病毒载量孕妇妊娠期预防性抗病毒治疗对于阻断HBV母婴传播起到了重要的作用[10]。若孕妇HBV DNA≥2×105IU/mL，妊娠28周可给予TDF进行抗病毒治疗阻断HBV母婴传播。Pan等[11]一项200例前瞻性随机对照队列研究中，高病毒载量孕妇在妊娠期间应用TDF并随访至产后28周，TDF可以有效阻断HBV母婴传播且母婴的安全性好。Chen等[12]研究也证实高病毒载量孕妇在妊娠期间应用TDF可有效阻断HBV母婴传播。也有多项临床研究[13-15]证实，富马酸丙酚替诺福韦(TAF)用于妊娠期HBV母婴阻断的疗效和安全性良好，尤其是存在骨质疏松、肾损伤或肾损伤高危因素的孕妇，TAF将成为妊娠期抗病毒阻断HBV母婴传播的新选择。在应用TDF和TAF治疗的母亲母乳喂养的安全性研究中，应用TDF组(300 mg)母亲母乳中替诺福韦(TFV)的含量较应用TAF组(25 mg)中TFV低，TDF组TFV中位峰值仅为TAF组的21.3%[16]。

1.2 慢性HBV感染孕妇的治疗性抗病毒治疗 慢性HBV感染孕妇妊娠期肝炎发作并不少见。慢性HBV感染孕妇妊娠期应该密切监测肝功能，妊娠期肝炎发作多发生在妊娠中晚期和分娩后3个月内[17-18]。一项前瞻性研究[19]纳入220例慢性HBV感染孕妇，25%的慢性HBV感染孕妇出现妊娠期肝炎发作。肝炎发作时间可在妊娠 4～36周，其中85.46%都是在妊娠中期(12～24周)，仅有约9%孕妇在妊娠24周后肝炎发作。妊娠期肝炎发作孕妇应用TDF抗病毒治疗52周，HBeAg血清学转换率可高达41.82%。因此，妊娠期肝炎发作的孕妇需要积极的抗病毒治疗。Zeng等[20]一项关于妊娠期肝炎发作孕妇在妊娠早期应用TAF和TDF抗病毒治疗的前瞻性研究中，孕妇对TAF和TDF的耐受性好，其婴儿均无出生缺陷且生长发育正常，HBV母婴阻断成功率均为100%。

2 慢性HBV感染儿童抗病毒治疗药物的选择和疗效评价

目前对于慢性HBV感染儿童的病情和治疗上的认知存在一些误区：儿童CHB进展慢、属于难治型，疗效差，儿童年龄小对药物耐受差，易发生不良反应和耐药的风险。婴幼儿HBV感染有更强的免疫耐受性，感染HBV的年龄越早，越容易形成免疫耐受。在慢性HBV感染儿童的肝细胞内，HBV DNA整合入宿主DNA，且与ALT水平无关，这可能导致患儿病情向肝癌方向发展。早期抗病毒治疗可以减少被感染的肝细胞的数量以及HBV DNA的整合[21]。慢性HBV感染儿童存在严重肝脏病理学进展，肝活检结果有显著肝脏炎症的占63.7%～64.6%，显著纤维化的占33.5%～65.3%[22-23]。15岁时HBsAg>4.44 log10IU/mL和基因C型可预测成年期进展期肝纤维化的风险[24]。因此，对慢性HBV感染的低龄儿童进行积极的抗病毒治疗可延缓病情，若能在儿童时期有效降低HBsAg水平，获得临床治愈后可帮助更多的患者获得持久应答，降低成年期的疾病进展风险[25-26]。慢性HBV感染儿童抗病毒药物的选择应考虑其年龄和疾病的进展情况。

2.1 ALT升高慢性HBV感染儿童抗病毒治疗 ALT升高HBeAg阳性儿童可选用有限疗程的普通IFNα(≥1岁)或PEG-IFNα(≥5岁)治疗以实现HBeAg血清学转换和HBsAg血清学转换，也可选用恩替卡韦(ETV)(≥2岁)、TDF(≥2岁，且体质量≥10 kg)或TAF(≥12岁，且体质量≥35 kg)治疗。对于普通IFNα或PEG-IFNα治疗未实现HBeAg血清学转换或HBeAg阴性儿童及肝硬化儿童，可应用核苷(酸)类似物(NAs)序贯或联合治疗。

PEG-IFNα在治疗CHB儿童患者时，相对成年患者可获得更高的HBsAg血清学转换率，由于严重不良事件而停止治疗的情况并不多见[27]。全球首个针对CHB儿童采用PEG-IFNα治疗、在中国等12个国家进行的多中心、随机、对照的Ⅲ期临床研究[28]中，PEG-IFNα-2a在3～17岁儿童CHB患者中的有效性和安全性好，HBsAg清除率高于成人。PEG-IFNα治疗后，T淋巴细胞和NK细胞活化增强，TRAIL等表面标志物表达水平升高，说明PEG-IFNα可以进一步促进免疫应答的激活。PEG-IFNα可能会触发HBV特异性T淋巴细胞扩增，有效地控制HBV的复制，并最终诱导HBsAg的血清学转换[29]。PEG-IFNα治疗我国儿童CHB患者获得较高地临床治愈，Fan等[30]研究中PEG-IFNα治疗儿童CHB患者HBV DNA阴转率和HBsAg清除率分别是61.9%和52.4%。其中≤6岁组HBsAg血清学转换率高达72.7%。Liu等[31]研究显示PEG-IFNα治疗儿童CHB患者HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率和HBsAg清除率分别是84.6%、49%和48.1%。Jonas等[32]对于2岁以上HBeAg阳性儿童应用ETV治疗96周，HBV DNA阴转率为64.2%，HBeAg血清转换率为35.8%，HBsAg清除率为5.8%，值得关注的是HBsAg清除率均发生在6岁以下的儿童中。这些临床研究均证实CHB儿童起始抗病毒年龄越小，获得临床治愈的比例越高。婴儿期尽早抗病毒治疗可以提高HBV感染患儿的HBsAg清除率[33]。一项434例慢性HBV感染者从童年到成年的前瞻性队列研究[34]中，童年时期的HBeAg血清转换预示着成年后HBeAg阴性肝炎的风险较低，CHB儿童采用IFN治疗可能是一种有效的抗病毒措施，可促进童年时期的HBeAg血清学转换。研究[35]显示1～12岁组织学证实有显著纤维化的HBeAg阴性儿童应用拉米夫定(LAM)联合IFNα治疗12个月，HBsAg血清学转换率高达35.7%。

2.2 免疫耐受期慢性HBV感染儿童抗病毒治疗 免疫耐受期儿童是否进行抗病毒治疗有不同的争议。年轻患者的HBV感染与T淋巴细胞耐受性的免疫特征无关。慢性HBV感染的儿童和年轻人的HBV特异性免疫特征比年长患者受到的损害小，免疫耐受期患者的HBV特异性CD8 T淋巴细胞同样能产生多种细胞因子，与免疫活跃患者类似[36]。一项免疫耐受期儿童应用IFNα治疗96周的研究[37]中，HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率和HBsAg清除率分别是73.9%、32.6%和21.7%。但另一项免疫耐受期儿童应用ETV联合PEG-IFNα治疗48周的研究[38]中，HBsAg清除率仅3%。免疫耐受期的儿童抗病毒疗效与免疫耐受期的判定、患儿的年龄、性别和外周血淋巴细胞亚群等因素有关[39]。

一项回顾性的真实世界的临床研究[40]评价CHB儿童接受IFNα治疗72周随访13年的安全性，结果显示IFNα对儿童无严重不良事件的发生。另一项研究[9]对IFNα治疗的CHB儿童进行平均5年的长期追踪，结果显示，IFNα不仅不影响儿童正常发育，反而降低了肝功能损害导致的肝性营养不良和肝性侏儒。PEG-IFN和核苷(酸)类似物在儿童中的安全性与成人类似。

3 小结

加强慢性HBV感染孕妇及其所分娩婴儿的规范化管理是切断HBV母婴传播、确保母婴安全性和降低儿童慢性HBV感染的最主要措施。目前儿童感染HBV的概率已大幅度降低，我国儿童CHB的治疗在不断的探索，更积极的抗病毒治疗可以让更多儿童CHB患者受益和临床治愈，同时减少我国成人期肝病、肝硬化、肝癌的发生风险。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：崔傲雪负责查找文献，分析资料，撰写文稿；窦晓光和丁洋负责确定写作思路，指导文章撰写及最后定稿。