仑伐替尼治疗中晚期肝癌的研究进展

吕 玲， 邹 威， 陈晓明

仑伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括血管内皮生长因子受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、血小板源性生长因子受体-α、干细胞生长因子受体以及转染期间重排基因在内的一系列调节因子，从而抑制肿瘤细胞的生长、浸润和转移，延长肝癌患者的生存时间［1］。Ⅲ期REFLEC临床研究显示，仑伐替尼治疗晚期肝癌的客观反应率（objective response rate，ORR）、总体生存时间（overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）并不低于索拉非尼。目前国内外一些指南已将仑伐替尼列为晚期肝癌的一线治疗用药。有研究表明，仑伐替尼对BCLC中期患者也显示了较好的疗效。近期，亚太原发性肝癌专家会议（APPLE）上提出BCLC中期HCC高肿瘤负荷的患者在TACE不适宜情况下，尽早进行系统治疗可提高ORR［2］。本文就仑伐替尼治疗晚肝癌的疗效及其影响因素、联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肝癌的研究进展、与中期肝癌标准治疗TACE之间的关系、治疗期间病情进展的治疗方法以及对于REFLECT试验排除患者仑伐替尼的有效性和安全性等方面分别进行介绍。

1 仑伐替尼治疗晚期肝癌的疗效及其影响因素

1.1 仑伐替尼治疗晚期肝癌的ORR

Ⅲ期REFLECT临床研究显示，仑伐替尼治疗晚期肝癌的ORR按mRECIST、RECIST标准评价分别为40.6%和18.8%［3］。许多真实世界研究报道，根据mRECIST、RECIST评估标准仑伐替尼治疗晚期肝癌的ORR分别为29.9%～53.5%和14%～25%［4-9］。有研究表明，基线时白蛋白-胆红素（albumin-bilirubin，ALBI）指数评分1级、PS良好、Child-Pugh A级且Child-Pugh评分为5分（CP-5A）的患者具有较高的ORR［4，10-11］。另有研究显示，在4周或8周时，患者口服仑伐替尼的相对剂量强度（relative dose intensity，RDI）与ORR、PFS和OS相关［12-15］。高RDI患者与良好肝功能、低肿瘤分期和初始治疗时给予全剂量仑伐 替 尼 相 关［6，12，14-15］，但RDI作 为ORR相 关 的 显 著预测因素价值还待进一步研究及验证。

1.2 仑伐替尼治疗晚期肝癌的PFS

Ⅲ期REFLECT临床研究显示，仑伐替尼治疗晚期肝癌的中位PFS为7.3个月［3］。真实世界回顾性 研 究 为4.3～9.8个 月［4，7，16］。Hatanaka等［16］报 道BCLC中期、是否存在肝外转移与PFS显著相关。另一项研究显示，CP-5A、肿瘤≥40 mm与PFS显著相关［11］；而仑伐替尼治疗期间不良反应与低PFS相关，因此保持良好的肝功能、低肿瘤负荷以及治疗期间及时处理不良反应有助于延长PFS。Takahashi等［14］发现，8周时RDI≥75%的患者疗效优于RDI＜75%的患者。因此，良好肝功能、BCLC中期（或低肿瘤负荷）、维持较高RDI的患者有望获得良好PFS。

1.3 仑伐替尼治疗晚期肝癌的OS

Ⅲ期REFLECT临床研究显示，仑伐替尼治疗晚期肝癌的中位OS为13.6个月［3］。真实世界回顾性研究为7.1～13.3个月［6-10］。改良ALBI（mALBI）2b级或3级、Child-Pugh B级、BCLC晚期和C反应蛋白升高是影响OS的显著不利因素［6，10，17］。Sasaki等［6］报道，在8周时仑伐替尼RDI较高（＞67%）的患者，在OS上明显获益。在以往的研究中，由于观察时间较短，因此需要足够的随访时间来进一步研究OS的预测因素。

2 仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肝癌的研究进展

免疫检查点抑制剂主要包括程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（programmed death ligand 1/2，PD-L1/2）、细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等，它们通过抑制T细胞增殖或诱导T细胞凋亡的负性调控因子过表达，从而促进免疫抑制性肿瘤微环境（tumor micro-environment，TME）形成。PD-1、PD-L1/2和CTLA-4抑制剂可以有效地产生抗肿瘤免疫效应，从而较大程度拮抗肿瘤细胞免疫逃逸［18］。而仑伐替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能拮抗血管生成，使肿瘤血管正常化，从而恢复肝癌TME抗肿瘤免疫力。一项研究仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的ⅠB期临床试验中纳入了100例不可切除晚期肝癌患者，该研究结果显示ORR为46%（mRECIST），中位PFS和OS分别为9.5个月和22个月［19］，表明二者联合治疗晚期HCC患者具有较好的协同作用。目前仑伐替尼（E7080/MK-7902）联合帕博利珠单抗（MK-3745）对比仑伐替尼单药治疗晚期HCC的Ⅲ期临床试验正在进行中（NCT03713593）。

3 仑伐替尼在中期肝癌治疗中的研究进展

TACE是BCLC中期肝癌患者的标准治疗方法，然而，并非所有患者都能从TACE中获益［20］。一项前瞻性观察试验（OPTIMIS试验）显示，在TACE抵抗的患者患者中，接受索拉非尼治疗患者的OS优于继续TACE治疗的患者，TACE抵抗患者选择仑伐替尼、索拉非尼和继续TACE治疗的中位PFS分别为5.8、3.2和2.4个月［21-22］。Kudo等［23］报道，在超过up-to Seven标准的中期HCC患者中，仑伐替尼组比TACE组有更高的ORR、更长的PFS和OS；比较基线和治疗结束时的ALBI评分，仑伐替尼组ALBI评分维持不变，而TACE组ALBI评分变差。AASLD共识声明指出，当患者肿瘤负荷小且结节可超选择性插管时，局部TACE仍可能是最佳治疗方法；出现TACE不适宜时，推荐引入系统治疗可提高患者的ORR［2］。对于肿瘤负荷巨大而不能切除的中期肝癌患者，TACE联合靶向或/和免疫治疗为未来治疗的发展趋势［24］。但后续仑伐替尼并没有获得TACE进展后治疗推荐的循证支持，仑伐替尼在BCLC中期患者中有较高ORR，可能与抑制肿瘤新生血管生成，而在影像学上表现为肿瘤的强化减弱有关。

4 仑伐替尼治疗期间病情进展后的治疗

迄今为止，已有不少索拉非尼治疗期间病情进展后的研究报道，而仑伐替尼治疗期间病情进展后的研究鲜有报道。一项分析研究显示，仑伐替尼治疗期间病情进展的156例患者，接受其他抗肿瘤治疗（包括索拉非尼、氟尿嘧啶和顺铂等）的OS优于REFLECT研究中的OS（20.8个月比13.6个月）［25］。仑伐替尼治疗期间病情进展后能够接受其他抗肿瘤治疗的关键因素为肝功能Child-Pugh A级和PS≤1；ALBI grade 1、mALBI grade 1 or 2a、Child-Pugh A是其预测因素［12-13，26-27］。 真实世界的研究表明，病情进展后靶向药物的序贯治疗可使患者生存获益［28］。但目前涉及的样本量较小，建立仑伐替尼耐药后的后线治疗，仍需进一步的研究。

5 对REFLECT研究中排除患者的疗效和安全性分析

REFLECT研究中排除了既往系统治疗、门静脉主干侵犯、胆管侵犯、肿瘤占肝脏≥50%、Child-Pugh B级的患者［3］。因此，仑伐替尼对这些患者的治疗效果仍不确定。Maruta等［7］报道，既往是否存在系统治疗的患者ORR分别为35%和44%；Child-Pugh A级患者接受仑伐替尼一线治疗以及二线或以上治疗的患者中位PFS分别为5.2个月和4.8个月；高肿瘤负荷的患者（门静脉主干和/或胆管侵犯或肿瘤占据肝脏≥50%）与低肿瘤负荷患者的ORR相同，PFS分别为3.9个月和5.3个月，两者差异无统计学意义。Sho等［29］报道，符合REFLECT标准的患者与不符合REFLECT标准的患者其ORR和PFS差异无统计学意义（61.5%，10.3个月比48.3%，9.8个月）；其中，ORR和PFS在接受过靶向治疗的患者和未接受过靶向治疗的患者（44.4%，11.1个月比56.9%，9.1个月）、侵犯门静脉主干与未侵犯门静脉主干的患者（40.0%，5.6个月比54.3%，9.9个月）以及肿瘤负荷≥50%和＜50%的患者（33.3%，8.6个月比56.3%，9.9个月）差异均无统计学意义。以上2项研究均显示，Child-Pugh B级与A级患者的疗效无明显差异。因此，仑伐替尼对REFLECT研究中排除的患者是有效的，由于是小样本量研究，故需进一步验证，而仑伐替尼作为二线及以上治疗效果可能并不逊于一线治疗效果。

6 小结

仑伐替尼治疗BCLC中晚期HCC患者具有较好的治疗反应，良好的肝功能、低肿瘤负荷以及不良反应的合理管理是取得疗效的关键因素。仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期HCC能发挥协同抗肿瘤效果，具有较好的有效性和安全性。对于超出up-to Seven标准的BCLC中期HCC患者，仑伐替尼也显示了较好的疗效，且能更好维持肝功能；TACE不适宜的患者尽早引入系统治疗能获得更高ORR；仑伐替尼联合TACE序贯治疗或为治疗中期HCC的有效方法。仑伐替尼耐药之后的有效治疗方法仍有待确定，靶向药物的序贯治疗或使患者生存获益。另外对于Ⅲ期临床研究（REFLECT）排除的患者，仑伐替尼有较好的疗效且安全性良好。