沙库巴曲缬沙坦对老年慢性HFrEF病人HRV及血清NT-proBNP、sST2、IL-6水平的影响

许 丁，赵春勇，赵慧慧，于 洋

慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏疾病(如高血压性心脏病、冠心病、风湿性心脏病等)发展的终末阶段，病人临床表现以乏力(活动耐量受限)、液体潴留(肺淤血和外周水肿)、呼吸困难等为主。国外研究显示，预计在未来20年内，由于人口的老龄化和医疗水平的提高，慢性心力衰竭的患病率将增加25%，尤其是在老年人群中的患病率将明显上升[1]。射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)是慢性心力衰竭的常见类型之一。神经内分泌系统过度激活是导致心力衰竭进展的关键过程之一，纠正失衡的神经内分泌系统是有效防治心力衰竭的基础。贝那普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，是老年慢性HFrEF病人改善心室重塑的常用神经内分泌拮抗剂之一[2]。沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物，其不仅可拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，而且能作用于利钠肽系统，具有促尿钠排泄、降血压、舒张血管、预防和逆转心血管重构等作用，是当前临床治疗心力衰竭的新型神经内分泌抑制剂[3]。目前，国内外关于沙库巴曲缬沙坦与贝那普利治疗老年慢性HFrEF的有效性及安全性的对比分析报道较少。

研究报道，慢性HFrEF病人常出现由自主神经功能异常所致的心率变异性(HRV)下降，这可能是疾病严重程度的重要标志[4]。研究证实，N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)是评估心力衰竭病人病情严重程度及预后的敏感生物标志物[5]。还有研究发现，可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、白介素(IL)-6可能参与了慢性HFrEF的发生、发展[6]。本研究采用沙库巴曲缬沙坦治疗老年慢性HFrEF病人，观察其临床疗效及对病人HRV和血清NT-proBNP、sST2、IL-6水平的影响，以期为优化老年慢性HFrEF抗心力衰竭治疗方案提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月—2019年12月北京市平谷区医院收治的150例老年慢性HFrEF病人，使用随机数字表法将其随机分成观察组与对照组，每组75例。本研究经医院医学伦理委员会同意。观察组，男39例，女36例；年龄60～75(69.1±4.8)岁；高血压33例，冠心病30例，瓣膜病7例，心肌病5例；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：Ⅱ级26例，Ⅲ级34例，Ⅳ级15例。对照组，男41例，女34例；年龄60～74(68.0±5.2)岁；高血压35例，冠心病29例，瓣膜病6例，心肌病5例；NYHA心功能分级：Ⅱ级24例，Ⅲ级37例，Ⅳ级14例。两组病人基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.1.1 诊断标准 慢性HFrEF诊断标准参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]标准执行，即有症状和/或体征，左心室射血分数(LVEF)<40%。

1.1.2 纳入标准 满足慢性HFrEF诊断标准；年龄60～75岁；无贝那普利及沙库巴曲缬沙坦使用禁忌证；自愿签署知情同意书；NYHA心功能Ⅱ级～Ⅳ级；预期生存时间>1年。

1.1.3 排除标准 伴有血钾>5.0 mmol/L、症状性低血压[收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]等不宜使用贝那普利或沙库巴曲缬沙坦者；肝、肾功能不全；确诊为肺栓塞、心包疾病或心脏神经症等与慢性HFrEF具有类似症状的其他疾病者；既往有安装辅助循环装置史者；合并脑血管疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤或精神疾病者；血流动力学不稳定者。

1.2 治疗方法 所有对象均按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]给予相同的常规治疗，包括一般治疗：去除心力衰竭诱发因素、调整生活方式。对症治疗：利尿、降低心脏耗氧。对照组给予盐酸贝那普利片(北京诺华制药有限公司生产，产品批号：181003)改善心室重塑，每次2.5 mg、每天1次为起始剂量，之后根据老年病人血压、心率等指标逐渐递增(剂量递增方式为每隔2周剂量倍增1次)至最佳剂量(每次10～20 mg，每天1次)后长期维持。观察组给予沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华制药有限公司生产，产品批号：20181005)口服治疗，从每次25 mg、每天2次小剂量开始，根据老年受试者血压、心率等情况逐渐递增(每隔4周剂量加倍1次)至最大耐受剂量(每次50～100 mg，每天2次)后长期维持。连续治疗6个月后评估两组疗效。

1.3 疗效判定标准 治疗6个月后，NYHA心功能分级改善≥2级，或心力衰竭基本控制者为显效；NYHA心功能分级改善1级为有效； NYHA心功能分级无明显改善为无效； NYHA心功能分级出现恶化为恶化[8]。

1.4 观察指标 ①治疗前及治疗6个月时采用Philips公司生产的IE33型彩色多普勒超声诊断仪及配套经胸探头(2.5 MHz)对所有病人行常规经胸超声心动图检查，利用改良Simpson法测定LVEF，由M型超声测量左心室舒张末期内径(LVEDD)及左心室收缩末期内径(LVESD)。②选用北京奕展联创科技有限公司生产的YZ-MIC-12H型12导联动态心电图工作站测定治疗前及治疗6个月时两组HRV，主要观察时域参数全部窦性心搏RR间期的标准差(SDNN)及频域参数低频功率(LF)、高频功率(HF)的变化。③治疗前和治疗6个月时各抽取1次肘静脉血(每次5 mL)，分离血清后冻存于-80 ℃冰箱中备用；使用瑞士罗氏公司产的cobas e 601型电化学发光免疫分析系统检测血清NT-proBNP水平，试剂盒(化学发光免疫分析法)均购自美国Cloud-Clone公司，操作按说明书；运用美国BioTek公司产的ELx800型酶标仪测定血清sST2、IL-6水平，试剂盒(酶联免疫法)均由上海江莱生物提供，操作按说明书。④统计两组在治疗观察周期内的重复住院次数、累计住院天数及病人可能出现的药物相关副反应(包括低血压、干咳、血管神经性水肿等)的发生情况。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组超声心动图指标比较 两组治疗后LVEF均较治疗前明显增高，LVEDD、LVESD则均较治疗前减小，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组LVEF高于对照组，LVEDD、LVESD低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组超声心动图指标比较 (±s)

2.3 两组HRV参数比较 两组治疗后SDNN、LF 和HF均较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组改善更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组HRV参数比较 (±s)

2.4 两组血清NT-proBNP、sST2和IL-6水平比较 两组治疗后血清NT-proBNP、sST2和IL-6水平均较治疗前明显下降，且观察组血清NT-proBNP、sST2和IL-6水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组血清NT-proBNP、sST2和IL-6水平比较 (±s) 单位：ng/L

2.5 两组短期预后比较 随访6个月，观察组重复住院次数及累计住院天数分别为(0.7±0.3)次、(11.5±4.6)d，对照组重复住院次数、累计住院天数分别为(1.5±0.6)次、(17.7±6.3)d，观察组重复住院次数，累计住院天数少于对照组(P<0.01)。

2.6 两组不良反应比较 随访6个月，对照组出现无症状性低血压3例，干咳5例，头晕1例；观察组发生无症状性低血压5例，干咳2例。观察组不良反应率为9.3%(7/75)，低于对照组的12.0%(9/75)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.280，P=0.597)。所有病人均未见血管神经性水肿、高钾血症、肾功能恶化等严重不良事件发生。

3 讨 论

调查数据显示2000年我国35～74岁人群慢性心力衰竭患病率为0.9%，总体表现为男性低于女性(0.7%与1.0%)、城市高于农村(1.1%与0.8%)、北方高于南方(1.4%与0.5%)[9]。随着我国人口老龄化不断加剧，慢性病(包括高血压、冠心病等)的发病呈上升趋势，加之对急性心血管疾病的治疗进展，导致近20年来慢性心力衰竭在我国老年人群中的患病率持续升高。现代医学认为神经内分泌系统过度兴奋是慢性心力衰竭病人症状加重进展、病情反复的主因，且早期代偿机制对病人心功能通常是有益的，但长期神经内分泌系统稳态的失衡会对心脏产生直接毒性作用，心功

能逐渐由代偿向失代偿转变，而出现劳力受限或平卧受限、气憋、胸闷等明显症状和体征，并可导致射血分数明显降低及严重的临床症状和后果。因此神经内分泌系统是慢性心力衰竭治疗的关键靶点。神经内分泌拮抗剂ACEI一直被公认为时治疗慢性心力衰竭的基石和首选药物[10]。贝那普利作为临床常用的ACEI，主要可通过选择性抑制血管紧张素转换酶(ACE)的形成，阻断血管紧张素(Ang)Ⅰ转化成AngⅡ，进而减轻由AngⅡ所致的血管收缩及减少由AngⅡ刺激而引起的醛固酮分泌，最终发挥降低交感神经兴奋性、改善心排血量及预防和逆转心肌重构等作用。研究证实，慢性HFrEF病人采取贝那普利治疗能改善症状和运动能力，降低住院风险和死亡率[11]。尽管贝那普利等ACEI对慢性HFrEF有确切的保护作用，但疗效仍有较大的提升空间。近年来，随着新型抗心力衰竭药物的不断研发和问世，临床抗心力衰竭的用药策略亦不断优化。

临床使用的神经内分泌抑制剂，不管是ACEI还是AngⅡ受体拮抗剂(ARB)等，这些药物均可改善心力衰竭病人的近期临床结局和远期预后。近些年来，一个能同时作用于RAAS和利钠肽系统两个靶点的新型抗心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦的问世，给广大慢性HFrEF病人带来更多福音。沙库巴曲缬沙坦是一种由缬沙坦(ARB)和沙库巴曲[脑啡肽酶抑制剂(NEPI)]按1∶1的比例，以钠盐复合物的形式结合而成；其中沙库巴曲可升高利钠肽、AngⅠ、AngⅡ、缓激肽等内源性血管活性肽水平，不过AngⅡ水平的增加会在一定程度上抵消缓激肽和利钠肽的有利作用，但与缬沙坦同时使用，又可有效弥补沙库巴曲的缺陷，可见两者在扩张血管、降低交感神经系统活性及改善心肌重构等方面能起到协同作用，达到双管齐下的治疗目的[12]。临床数据表明，与ACEI比较，沙库巴曲缬沙坦治疗慢性HFrEF可明显降低病人心血管死亡和心力衰竭住院的风险，且药物安全性良好[13]。基于多项临床试验，美国已于2016年在其《2016年心力衰竭新型药物治疗指南更新》中把沙库巴曲缬沙坦作为心力衰竭病人治疗的Ⅰ类推荐[14]。在我国，沙库巴曲缬沙坦于2017年获准上市，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[7]指出，对于NYHA心功能Ⅱ级及Ⅲ级、有症状的慢性HFrEF病人，若血压水平能耐受目标剂量的ACEI/ARB，推荐以沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB[7]。可见沙库巴曲缬沙坦作为新型抗心力衰竭药物，具有良好的应用前景。

经胸超声心动图是当前临床上无创、准确、客观地判断心力衰竭病人心脏结构与功能状况的首选方法。本研究发现，贝那普利及沙库巴曲缬沙坦均能明显改善老年慢性HFrEF病人心室结构和功能及降低血清NT-proBNP水平，但沙库巴曲缬沙坦的改善作用更明显；此外沙库巴曲缬沙坦在为期6个月的治疗观察周期内的重复住院次数、累计住院天数较贝那普利组均明显减少，且整体疗效更满意，这与张相杰等[15]报道结果基本一致。从安全性评价来看，两组副反应均以无症状性低血压和干咳为主，且发生率都不高，另外两组均未见因严重不良事件而停药或退组。提示沙库巴曲缬沙坦有望成为老年慢性HFrEF病人抑制神经内分泌系统过度激活的新选择。既往研究表明，成人慢性HFrEF病人采用ACEI和沙库巴曲缬沙坦治疗均有出现症状性低血压、高钾血症、肾功能恶化和血管神经性水肿等严重不良事件的风险，但本研究在6个月观察期内两组均未见血管神经性水肿、高钾血症等严重不良事件的发生，分析原因可能与本研究用药的起始剂量均从小剂量开始，并采取逐渐递增的方式逐渐滴定至最佳剂量有关，同时不排除与本研究纳入病例数较少、观察时间较短也有一定的关系[16]。因此，在沙库巴曲缬沙坦使用过程中应严密监测血钾、血压及肾功能，必要时减量或停用。

HRV可有效反映自主神经(包括交感和副交感神经)对心血管系统的控制能力，其中时域参数SDNN主要反映自主神经总的张力大小，而频域参数LF、HF分别反映了交感和副交感神经的张力大小。研究证实，自主神经功能失衡是推动慢性HFrEF病程进展的关键因素，病人主要表现为HRV参数SDNN、LF和HF降低[17]。另外报道指出，当心肌细胞和成纤维细胞在受到生物机械损伤刺激时，会过度表达sST2，可使心肌缺血失去IL-33的保护作用，从而导致心肌纤维化和心室重塑，引起心功能障碍[18]。炎症反应是慢性HFrEF的重要病理过程，心力衰竭程度越重，则炎症反应越强烈。IL-6作为重要的炎性因子，可能通过诱导心肌细胞凋亡、抑制心肌收缩及促进心室重构等途径，加速病情恶化[19]。本研究结果显示，观察组在改善自主神经功能紊乱及下调血清中sST2、IL-6表达水平方面的作用较对照组更强，这可能是本研究老年慢性HFrEF病人采用沙库巴曲缬沙坦治疗能取得更为满意的疗效的关键原因之一。

综上所述，与贝那普利比较，沙库巴曲缬沙坦治疗老年慢性HFrEF能进一步纠正病人的自主神经失衡、抑制血清中sST2和IL-6的表达，从而进一步改善病人的心室结构和功能，并明显减少病人重复住院次数及累计住院天数，且安全性相当。沙库巴曲缬沙坦是治疗老年慢性HFrEF的新手段。但本研究结论尚需要大规模临床试验加以进一步验证和补充。