天麻芎苓止眩片治疗原发性高血压肝火亢盛、痰热内蕴证的临床研究

姚福胜，田 晶，张 稳，王宇红，范建民

原发性高血压(essential hypertension，EH)是心脑血管系统的常见病及多发病。研究显示，我国高血压病病人已经超过2.7亿例，而且其发病趋于年轻化；高血压病的治疗疗程长，控制率低，给社会及家庭造成沉重的负担[1]。随着人口老龄化，作为心力衰竭、脑卒中等致命疾病的诱导疾病，高血压病也越来越受到重视。天麻芎苓止眩片是湖南中医药大学第一附属医院研制的中药制剂，主要由天麻、钩藤、法半夏、川芎、茯苓等中药组成。本研究观察天麻芎苓止眩片治疗原发性高血压肝火亢盛、痰热内蕴证病人的有效性及安全性，以期为进一步研究该药物降压作用的具体机制提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取湖南中医药大学第一附属医院2018年1月—2019年10月的住院及门诊原发性高血压病人72例，中医辨证为肝火亢盛、痰热内蕴证。其中失访脱落1例，最终纳入病人71例。根据随机数字表法分为治疗组与对照组。治疗组36例，分级：男22例，女14例；年龄(57.06±11.92)岁；高血压分级：1级10例，2级22例，3级4例。对照组35例，男18例，女17例；年龄(56.71±12.04)岁；高血压分级：1级7例，2级24例，3级4例。治疗组与对照组性别、年龄、身高、体重、病程、血压分级情况等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准符合《中国高血压基层管理指南》(2014修订版)[2]：在未使用抗高血压药的情况下，非同日3次测量，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg，可诊断为高血压。病人既往有高血压史，目前正在服用抗高血压药，血压虽低于140/90 mmHg，也应诊断为高血压。②中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则 》(2002)[3]辨证标准。主症：眩晕、头痛、急躁易怒；次症：面红、目赤、口干、口苦、便秘、溲赤、肢体困重、胸闷、痰多、头重如裹；舌脉象：舌红，苔黄腻，脉弦数或濡数。

1.3 纳入标准 ①符合原发性高血压诊断且未经降压药物治疗者，或符合原发性高血压诊断、经降压药物治疗但血压仍超标者；②中医辨证为肝火亢盛、痰热内蕴证者；③年龄18～80岁，性别不限；④自愿受试并签署知情同意书者。

1.4 排除标准 ①继发性高血压病人；②年龄<18岁或>80岁；③不符合肝火亢盛、痰热内蕴证的中医辨证标准者；④哺乳期或妊娠期妇女；⑤合并心脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病者；⑥过敏体质或多种药物过敏者；⑦依从性差，如存在精神性疾病等，不能有效遵医嘱，不能完成试验过程中对症状的观察及疗效和安全性判定者；⑧正在参与或参与完其他临床试验3个月内者；⑨未签署知情同意书者；⑩研究者判断不适合参加本试验者。

1.5 脱落标准 ①病人及其家属自行要求退出，或中心主要研究者决定让病人退出者；②发生严重不良事件、合并疾病或发生特殊生理变化，不宜继续参与研究；③观察中不按规定用药，影响疗效及安全评价者；④治疗期间非规定范围内合用对本试验影响较大的药物，影响疗效及安全性评价者；⑤未满疗程退出试验、失访或死亡者；⑥连续两次及以上未能按时随诊，或病例数据缺失，严重影响疗效及安全性评价者。

1.6 研究方法 本研究采用随机、非盲、阳性药物平行对照试验的方法，在临床医务人员监督下，建立血压监测日志及临床观察表。纳入第1天完成第1次诊室血压测量，安全性指标检测，24 h动态血压监测。纳入后以4周为1个疗程，每周的最后1～2 d进行随访，期间共安排4次诊室随访，每周1次。随访期间，每2～3 d以电话随访方式记录病人不良事件、不良反应及用药情况。于观察中止时，再次完成安全性指标、24 h动态血压监测，对所有数据进行收集汇总。研究期间，原则上病人不准使用影响血压及中医证候的相关中西医药物；合并其他疾病需使用药物时，若不影响血压及证候，保持用量不变。

治疗组给予天麻芎苓止眩片(湖南中医药大学第一附属医院制剂室生产，批号：20180224，主要成分包括天麻、钩藤、法半夏、川芎、茯苓等药物)，口服，每次4片，每日3次，疗程4周。

对照组给予牛黄降压胶囊(天津中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂生产，产品批号：3730037。由羚羊角、珍珠、水牛角浓缩粉、人工牛黄、冰片、白芍、党参、黄芪、决明子等药物组成)，口服，每次4粒，每日1次，疗程4周。

1.7 疗效评价 血压及中医证候疗效评价均依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》(2002)[3]制订。

1.7.1 降压疗效评定 显效：舒张压下降10 mmHg以上，并达到正常范围；舒张压虽未降至正常但已下降20 mmHg或以上。有效：舒张压下降不及10 mmHg但已达到正常范围；舒张压较治疗前下降10～19 mmHg，但未达到正常范围；收缩压较治疗前下降30 mmHg以上。须具备其中1项。无效：未达到以上标准者。以上血压均取治疗前及用药最后3 d非同日血压平均值计算。

1.7.2 24 h动态血压 《中国高血压基层管理指南》(2014修订版)[2]动态血压的正常值为：24 h平均值<130/80 mmHg，日间平均值<135/85 mmHg，夜间平均值<120/70 mmHg。

1.7.3 谷峰比值(T/P) T/P是美国食品药品监督管理局(FDA)提出的用于评估降压过程中血压波动及对靶器官影响的大小的指标。分别计算用药前后治疗组、对照组各自的谷峰比值，对比治疗组及对照组药物降压平稳性。

1.7.4 中医证候疗效评定标准 分别计算两组病人治疗前后中医证候积分，总分由主证积分加上次证积分得出。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少>70%；有效：临床症状、体征明显好转，证候积分减少30%～70%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

1.8 质量控制 ①依照药物临床试验管理(GCP)规范建立试验观察工作组：分别组建项目执行委员会、数据安全监测委员会、监察工作组，分别对项目进行总体监管、数据监管、试验观察过程监管及质量控制。 ②进行专题培训：分别进行观察者专业性培训、数据安全专题培训、第三方监察培训，培训项目涉及整个观察过程的纳入排除标准、数据监管、安全监察等方面。

2 结 果

2.1 两组降压疗效比较 观察结束后，治疗组降压疗效的显效率为55.56%，总有效率为91.67%，对照组显效率为45.71%，总有效率为88.57%，两组疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人降压疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组诊室血压比较 经重复测量方差分析，随着诊疗时间的增加两组诊室血压均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，两组诊室血压比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，两组诊室收缩压(SBP)及诊室舒张压(DBP)均较治疗前下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗组诊室收缩压下降程度较对照组明显，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组病人诊室平均血压比较 (±s) 单位：mmHg

2.3 两组24 h动态血压比较 治疗前，两组24 h动态血压测量结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，两组动态血压24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、日间平均收缩压、日间平均舒张压、夜间平均收缩压、夜间平均舒张压均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组病人服药前后24 h动态血压比较 (±s) 单位：mmHg

2.4 血压变异性比较 治疗组治疗后2例病人无24 h血压标准差记录，对照组治疗后2例病人无24 h血压标准差记录。治疗前，两组病人血压变异性比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组24 h收缩压变异性、24 h舒张压变异性、日间收缩压变异性、日间舒张压变异性、夜间收缩压变异性、夜间舒张压变异性均较治疗前下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血压变异性比较 (±s) 单位：mmHg

2.5 T/P值比较 治疗前，两组收缩压及舒张压T/P值均<50%，说明两组病人用药前其血压波动较大，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组收缩压、舒张压T/P值均较治疗前升高且>66%，证明两组病人服药后血压控制均较治疗前平稳，药效持续时间长，但治疗后，两组间收缩压、舒张压T/P值比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表5 。

表5 两组治疗前后T/P值比较 (±s)

2.6 中医证候疗效比较 治疗后，治疗组中医证候疗效的显效率为61.11%，总有效率为94.44%，对照组显效率为37.14%，总有效率为85.71%，治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组中医证候疗效比较 单位：例(%)

2.7 中医证候积分变化比较 治疗后，两组中医证候积分均较疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)，其中治疗组中医证候积分下降较明显，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表7。

表7 两组中医证候评分比较(±s) 单位：分

2.8 安全性分析 观察期间，两组受试者治疗前后体温、呼吸、心率等生命指征平稳。治疗期间，所有观察对象均未发现明显不良反应及不良事件。临床安全检测指标，如血、尿、便常规，肝、肾功能，心肌酶，电解质，C反应蛋白，心电图等均未出现异常或加重等情况。

3 讨 论

原发性高血压作为心脑血管基础疾病之一，病人表现为头痛、头晕、面红等不适症状，严重影响病人的生活质量。原发性高血压的发病机制尚不完全明确，目前认为其可能与血管内皮损伤、炎症、平滑肌重塑等机制相关[4]，而这种特点决定了病人需要长期服药。当前临床上常见的降压药物仍具有副作用大、针对性不强等缺点，在病人临床症状改善方面有一定欠缺。中医药在整体观念的指导下采取辨证论治的方法，具有多途径、多靶点的作用特点，在原发性高血压的治疗上具有独特的优势，不仅能够平稳降压，而且能改善高血压带来的头痛、头晕等不适症状，使病人服药依从性增加。

古文中有“高血压”的记载，根据原发性高血压的发病特点及病因病机，可将其归属于中医学“眩晕”“头痛”的范畴。研究发现，现代高血压病的发病与“风、火、痰、瘀、虚”等致病因素相关[5]。肝风、肾虚、痰浊是眩晕发病的重要病理基础[6]。根据以上病机研制的天麻芎苓止眩片具有平肝息风、清热活血、利湿化痰的功效，主要用于治疗以肝风和痰浊为主要病机的高血压病。前期实验研究发现，天麻芎苓止眩片能够明显降低自发性高血压、肾性高血压大鼠的血压，且能够明显改善自发性高血压大鼠的LVMI，同时能明显改善肾性高血压大鼠的心肾功能[7]。

本研究结果显示，天麻芎苓止眩片能够明显改善病人眩晕、头痛、急躁易怒等证候，明显降低病人治疗后的中医证候积分，提高病人的生存质量。同时通过观察病人治疗前后诊室血压、24 h动态血压、血压变异性、T/P值等数据，发现天麻芎苓止眩片能降低原发性高血压病人的诊室血压及24 h动态血压水平，且降压作用平稳，作用时间长。研究期间，通过统计治疗前后病人的生化指标，所有观察对象均无明显的不良反应，用药安全性较好。