疑似流感继发侵袭性肺曲霉菌感染1例报告

王三强，樊 帆，施东伟

复旦大学附属中山医院急诊医学科，上海 200032

1 病历资料

1.1 患者病史患者男性，60岁，因“咳嗽伴发热6 d，加重2 d”来院诊治。患者入院6 d前（2019年2月23日）无明显诱因下出现发热，伴有明显咽干、咽痛及四肢乏力，头重脚轻，稍有咳嗽，咳白黏痰。当日至外院就诊，测体温39.3℃，白细胞2.23×109/L、中性粒细胞1.89×109/L，外院予头孢美唑钠静脉滴注后仍发热。患者2019年2月23日于我院急诊科就诊，我院予口服奥司他韦及静脉滴注莫西沙星后，患者体温降至正常。入院2 d 前（2月27日）患者自觉咳嗽次数明显增多，伴有黄脓痰，体温再次升高达38.2℃，伴有明显活动后气促；当日白细胞1.79×109/L，中性粒细胞1.4×109/L，C反应蛋白72.5 mg/L，降钙素原0.14 ng/mL，肌酸激酶1 414 U/L，氧合指数280；2月27日完善胸部CT，示两肺炎症（图1A）。予升白治疗并继续上述抗感染方案，至3月1日入住急诊科。

1.2 住院诊治经过该患者既往有2型糖尿病8年余，长期口服二甲双胍0.5 g（2次/d）及格列齐特80 mg（2次/d）治疗，平素空腹血糖5～6 mmol/L，控制尚满意。无其他特殊既往史。入院查体：咽稍红，扁桃体无肿大，双下肺闻及少量湿啰音，其他无异常发现。

患者初始症状符合流感，进展为肺炎，考虑为流感病毒合并细菌感染可能。给予头孢吡肟、莫西沙星、奥司他韦联合抗感染后，患者仍有发热。3月2日复查：白细胞11.74×109/L，中性粒细胞8.9×109/L，C反应蛋白121 mg/L，肌酸激酶886 U/L，氧合指数227，体温38.7℃，考虑患者抗感染反应欠佳，故3月3日调整抗生素方案为美罗培南、莫西沙星。至3月5日，患者2次痰培养、痰二代测序均提示烟曲霉菌，半乳甘露聚糖抗原（GM）试验阳性，更改抗生素为伏立康唑、卡泊芬净、万古霉素继续治疗，患者体温逐步下降。3月11日，体温恢复正常，随访胸部CT（3月11日，图1B），见仍有部分渗出；实验室检查示白细胞7.91×109/L、中性粒细胞6.4×109/L、C反应蛋白25.4 mg/L、肌酸激酶正常，鼻导管吸氧情况下氧合指数321，患者咳嗽咳痰等症状改善。3月17日行气管镜检查，灌洗液涂片见菌丝样物，培养提示烟曲霉阳性；灌洗液二代测序结果示曲霉菌阳性。继续伏立康唑、卡泊芬净治疗，万古霉素使用满2周后停药。

3月25日，CT示两肺见斑片状模糊影减少、间质渗出减少（图1C），炎症指标均已正常，予以出院，并继续口服伏立康唑。患者于出院后约1个月（4月19日）随访胸部CT，示双肺已基本恢复正常（图1D）；5个月（8月15日）复查胸部CT，未见异常（图1E）。

图1 患者住院期间及随访胸部CT结果

2 讨 论

曲霉菌是自然界分布最广泛的真菌之一，易在空气中悬浮并随气流播散，进入人体呼吸道后可以暂时黏附和寄居，如果吸入量大或人体免疫功能损害，则可在肺内生长而引起疾病。侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis， IPA）于1953年首次被描述［1］，多发生于免疫功能缺陷患者。近年来由于化疗和免疫抑制剂的广泛应用，IPA的发病率不断升高［2］。

流感与曲霉菌感染关系密切［3］。继发于流感的真菌感染中以烟曲霉为首（17.8%）［4］。流感病毒侵入呼吸系统，可减弱人体对真菌的清除及防御能力，从蛋白基质层面导致真菌的定植和侵袭率升高［5］。同时，病毒可通过破环支气管黏膜、干扰黏液纤毛清除系统和影响白介素分泌，促进IPA发生，也可影响Th1/Th2平衡［6］。2009年H1N1大流行后，IPA的报道数急剧增加［7］。在H1N1病毒感染患者中进行的研究发现，H1N1导致的肺部微生物组改变与过敏反应可能影响曲霉菌代谢，导致曲霉菌生长速率增快、细胞壁厚度增加［8］。因此，2018年发布的《欧洲曲霉菌病的诊断和管理指南》明确将流感患者列为曲霉菌感染的高危人群［9］。

IPA的临床表现、影像学改变均不具有特异性，一般通过血清和肺泡灌洗液GM试验确诊［10-11］。 IPA的治疗药物包括三唑类、多烯类和棘白菌素类。多烯类或三唑类药物与棘白菌素类早期联合应用可发挥协同作用［11］。

本例患者以发热起病，白细胞降低合并肌酸激酶异常，提示流感病毒感染可能。前期患者病情进展迅速，治疗反应不佳，提示患者可能存在继发感染。入院后多项检查提示烟曲霉感染，立即给予伏立康唑联合卡泊芬净治疗。创造气管镜检查条件后，肺泡灌洗液培养等结果证实曲霉菌感染。有研究［12］发现，流感病毒感染后继发的中性粒细胞减少患者中，真菌感染的风险增加。本例患者发病早期白细胞最低1.79×109/L、中性粒细胞1.4×109/L，符合“粒细胞减少”诊断，可能与此次继发IPA感染有关。此外，控制不佳的糖尿病和糖皮质激素的使用也是导致免疫抑制、继发真菌感染的常见诱因［13］。本例患者虽然有糖尿病基础，但入院后糖化血红蛋白为6.7%，提示患者平素血糖控制尚可。同时，患者在治疗过程中也未使用过糖皮质激素，因此糖尿病和激素不是该例患者IPA的主要诱因。此外，抗烟曲霉治疗后6 d，患者肺部影像学表现比入院时更重，但患者临床表现、体征及实验室检查均有所好转，提示肺部改变滞后，此后患者病情好转，影像学提示两肺斑片影逐渐消失、渗出吸收。

本例患者由于治疗及时，避免了气管插管的应用，随访示预后良好。但是，由于IPA临床表现及影像学缺乏特异性，易漏诊、误诊，延误治疗，导致不良预后。因此，临床需要加强对流感患者继发IPA的警惕。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。