基于“肺肠轴”理论探讨健脾方剂治疗慢性阻塞性肺疾病

杜浩，李平

1 山东中医药大学 山东济南 250000 2 山东省泰安市中医医院 山东泰安 271000

慢性阻塞性肺疾病，简称慢阻肺（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD），是临床中常见的、可治疗、可预防的慢性气道疾病，多表现为持续进展的不完全可逆的气流受限，与显著暴露于颗粒环境和（或）肺泡炎症有关[1]。COPD是中国三大死因之一，患病率和病死率始终居高不下[2]。WHO预测COPD的患病率在未来40年将继续上升，至2060年死于COPD及其相关疾病患者数将超过每年540万人。COPD的发病机制目前尚未完全明确，临床治疗方法单一、缺陷较大，尚未取得满意的疗效，而基于“肺肠轴”理论的临床研究证实，应用健脾方剂可有效改善COPD患者临床症状和肺功能，是未来治疗COPD的新研究方向。

西医学对肺肠轴的认识

1 肺肠同居人体

肺肠关系可从以下三个方面证明：①现代组织胚胎学发现，肺肠具有发育同源性，在胚胎发育过程中，肺、大肠的上皮组织均起源于原肠胚的内胚层，其中肺源于内胚层前段，而大肠来自于内胚层中、后段，上皮组织及细胞是最能代表消化道和呼吸道功能的单位[3]。②肺肠同作为能够与外界接触的器官，共同构成人体黏膜免疫系统，这是肺肠轴形成的重要基础。一方面，肺是与外界联系的上部器官，主要功能是实现机体的气体交换，同时也防御外来细菌、病毒侵袭，是机体自我防护的上部屏障，另一方面肠道构成下部保护屏障，即肠道粘膜免疫系统，由淋巴结、固有层和上皮细胞组成，参与协调宿主免疫，有助于维持肠道内环境稳定[4]。现代研究表明，肠道微生物群可通过产生细菌配体、细菌代谢产物和免疫细胞来调节肺免疫，从而影响肺微生物群，这些细胞可通过淋巴或血液循环到达肺部，直接或间接影响肺的免疫反应，这对免疫的形成和维持非常重要[5]。③肺肠同是人体内分泌器官，二者可以合成一些相同的物质，例如血管活性肠肽、一氧化氮等，这些物质可能是肺肠之间的内分泌物质基础，当肺肠发生炎症反应时，分泌的炎症介质可以顺着淋巴、血液、黏膜等组织传播，同步影响肺肠疾病的发展变化。当肺生态失调时，体内淋巴细胞的持续激活可促进肺部疾病的恶化并导致肠道功能障碍[6]。

2 COPD与肠道菌群

2.1 COPD影响肠道菌群 COPD是慢性肺系疾病中的常见多发疾病，也是最能体现肺肠联系、验证“肺肠轴”存在的疾病。肺部微生态内外失衡是COPD诱发或加重的重要原因，肺与肠藉由“肺肠轴”沟通和联系，肺部微生态失衡会引发肠道微生态紊乱，表现为菌群的结构和数量均发生变化，革兰阴性杆菌丰度如大肠杆菌、厌氧菌增加，双歧杆菌、乳酸杆菌和产短链脂肪酸菌属等肠道革兰阳性杆菌繁殖受抑制[7]。吸烟是COPD罹患的重要病因之一，在COPD发生发展过程中，烟雾颗粒亦会损伤肠道黏膜，改变肠道菌群结构，导致毒素累积无法清除，增加了炎症性肠病和肠易激综合征发生的风险[8]。抗生素是COPD指南推荐药物之一，普遍用于临床常规治疗，然而抗生素药物的长期应用，使得药物相关性腹泻的患病率大大增 加[9]。多项临床研究证实抗生素的无序使用破坏了肠道菌群的结构稳态，关键肠道营养物质代谢发生改变，导致某些代谢物的积累，引起渗透性腹泻；肠道菌群丧失定植抗性，为致病菌的扩展打开了生态位，易引起艰难梭菌等致病菌的感染[10-11]。

2.2 肠道菌群影响COPD 近年来，越来越多的证据表明呼吸系统相关疾病不仅是因为肺部微生物打破了肺部炎症和抗炎免疫反应之间的稳态，肠道微生物尤其是肠道菌群通过多种途径也对呼吸系统疾病有着直接或间接性影响[12]。①目前认为，肠道稳态遭到破坏时，正常菌群数量和比例会发生改变，优势菌群革兰氏阳性杆菌数量减少，劣势菌群革兰氏阴性杆菌数量增多，引起肠道通透性增加，致病菌从肠道移位至口咽部，并沿着呼吸道下移导致呼吸道感染。临床研究表明[13]，老年COPD患者肠道菌群十分紊乱，且老年COPD患者的肠道菌群与肺功能及炎症因子水平密切相关。②当肠道稳态失衡时，会引起肠道黏膜免疫系统受损，继而串扰肺部的免疫反应。当机体处于应激状态下，肠道内有害菌种和内毒素增加，生成大量炎症介质，并侵入肠外组织，诱发肠源性的全身感染，导致全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征，继而诱发、加重COPD。③当肠道内致病菌无序增加时，会释放大量肠源性内毒素入血，随血液体循环进入心脏，又经肺循环灌注肺脏，导致肺部微生态破坏，加重COPD发展[14]。肠道菌群变化也和急性胰腺炎（AP）相关性急性呼吸窘迫综合症（ARDS）密切相关，是导致病情加重的重要因素[15]。

中医学对肺肠关系的认识

中医学认为，肺属五脏、为相傅之官，大肠归六腑、为传导之官，二者共居人体，一者宣发肃降、一者传导运化，看似毫不相关，实则生理、病理上深刻关联、相互影响。“肺与大肠相表里”理论早在《黄帝内经》中就有相关记载，《灵枢·本输》中提出“肺合大肠”，认为肺脏与大肠二者脏腑表里相合，大肠为腑主表、肺属脏主里。在经络理论方面[16]，手阳明经、手太阴经相互络属，循行于上肢内外两侧，在经脉循行路线上内外相对，在食指端处交接，实现了脏腑的相互关联，正如《灵枢·经脉》所载“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺……大肠手阳明之脉，起于大指次指之端，循指上廉……下入缺盆，络肺，下膈，属大肠”。在气机升降上[17]，肺气以清肃下降为顺，大肠以通为用、其气以通降为贵。一方面肺主一身之气，大肠传导功能的维持有赖于肺气的肃降，《医精经义》言“大肠所以能传导者，以其为肺之腑，肺气下达，故能传导”；另一方面，肺气或一身之气的升降协调也要依赖大肠的传导功能，大肠传化糟粕功能正常，气机有下降之通路，肺气才能正常转输自如，《类经》言“大肠与肺为表里，肺藏魄而主气，肛门失守则气陷而神去，故曰魄门；不独是也，诸府糟粕故由其泄，而脏气升降依赖以调”。在津液代谢上[18]，肺主行水，大肠主津，二者共同参与机体津液代谢。肺通过宣发肃降，将水液转输至大肠，使大肠无水湿停留之患、无津液枯涸之弊，保证糟粕正常传化；大肠吸收小肠运化谷食后的少部分水液，将水液重新转输入肺，布散全身，为机体所用。故而，在病理上，肺与大肠功能失调，多表现在肺失宣降和大肠传导失常方面。

健脾方剂与COPD

中医学认为，脾乃后天之本、气血生化之源，主运化、统摄血液运行。其中脾的运化功能是最为重要的，脾能将水谷转化为精微，并通过肺的宣发肃降布散全身，维持人体阴阳平衡，“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”；“脾为之卫”，水谷精微充足，卫气亦随之强大，能够保护人体不受外邪侵袭，正如仲景《金匮要略》言“四季脾旺不受邪”[19]。这都与肠道菌群参与人体营养物质代谢、免疫调节、能量调控平衡功能相类似。在中医藏象理论体系中，肠道的生理功能属于广义的脾胃范畴，如《灵枢·本输》言“大肠小肠皆属于胃”，而既往的临床研究中，中医脾胃与肠道菌群之间密切的联系无疑证实了这一点。有研究表明[20]，当脾胃功能受损时，脾虚证患者肠道内双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌等厌氧菌明显减少，而肠杆菌和梭菌数量则明显较多。郑昊龙等[21]通过肠道微生物16srDNA测序技术发现脾虚条件下大鼠体重减轻，代谢功能降低，其发生机制可能与肠道菌群丰度及物种数量变化相关。肠道菌群可能是中医脾胃发挥正常生理功能的生物学基础[22]。总之，脾胃与肠道菌群相互影响，相互制约。脾胃功能失调必然引起肠道菌群的紊乱，导致有害菌滋生，并且通过肺肠轴影响肺部疾病的发生发展。同时，炎症因子的释放，机体的免疫屏障的破坏、免疫功能的下降等，必然导致COPD的加重，影响预后。大量临床证据表明[23]，脾胃疾病表现出的临床特征与肠道菌群失调后的临床症状相类似，提示我们利用健脾方剂治疗COPD无疑是一个治疗的新思路。

1 修复受损肠黏膜，减少炎症因子释放，降低肺损伤

肠道黏膜屏障由机械屏障、生物屏障、免疫屏障、化学屏障组成，时刻处于动态变化中，其中生物屏障是防御炎性因子入侵最为关键的屏障。生物屏障主要由肠道菌群组成，它们通过分泌细菌毒素、产生短链脂肪酸（SCFAs）、占据致病菌粘附位点以及争夺营养素等多个环节防止有害细菌的侵入，减少炎症因子释放，从而减轻COPD患者炎症反应，降低肺损伤。健脾方剂能够有效提高肠道活力，促进有益菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌等的增长，抑制革兰氏阴性杆菌繁殖，炎症因子亦随之减少，间接促进肠道黏膜的愈合。一项研究表明[24]，我国大多数COPD患者都患有胃肠道疾病，这表明COPD与胃肠疾病多相互伴行。刘慧等[25]通过研究发现，健脾解毒方可调控TLRs/NF-KB信号通路对5-FU致大鼠肠黏膜炎起到保护作用，降低肠粘膜炎黏膜损伤，改善肠屏障。研究发现[26]，参苓白术散能有效调整肠道菌群，保护肠道黏膜，减少炎症因子释放。有研究发现[27]，四君子汤作为治疗肠道疾病的经典方剂，其对肠道黏膜具有一定的修复作用。从而表明，健脾方剂有助于修复受损肠粘膜，减少炎症因子释放，降低肺损伤。

2 增强肠道屏障免疫功能，提高机体抗感染能力，降低COPD发病率

肠道作为机体与外界接触的最大界面，具有极强的免疫防御功能，而肠道菌群是肠道免疫屏障的重要组成部分，也是维持肠道稳态、抑制致病菌侵袭的重要力量。健脾方剂能够健运脾胃，恢复紊乱的肠道环境，还可重筑肠道免疫屏障，提高机体的抗感染能力。有研究发现[28]，健脾中药黄芪对能够改善大鼠肠道菌群，对肠屏障功能具有较好的保护作用。中药复方排脓散治疗效果显著，能够通过多种途径有效改善肠道黏膜屏障功能，恢复肠道菌群平衡、增强黏膜层屏障功能[29]。COPD的发生发展与病原菌感染引起的炎症密切相关，健脾方剂可构筑肠道免疫屏障，借助“肺肠轴”缓解炎症进展，有效减轻COPD患者病情，降低其发病几率。ZIHE DING 等[30]通过网络药理学发现，针对脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型，葛根芩连汤具有良好的抗炎作用，还可抑制呼吸衰竭。

3 增加益生菌，减少致病菌移位，构筑COPD患者肺部屏障

肠道菌群是整个肠道微生态环境中不可或缺的一部分，能够参与机体营养物质代谢、免疫防御、能量调控，对机体减少致病菌移位及肺部细菌定植至关重要。肠道菌群失调，革兰氏阴性杆菌比例上升，释放内毒素入血，大量潜在致病菌可从肠道移位至口咽，引起肺部细菌定植，造成肺损伤[31]。健脾方剂有效能够增加肠道双歧杆菌、乳酸杆菌等的数量，重构肠道稳态，抵御致病菌的移位，从而构筑了COPD患者的另一道屏障，减轻甚至减少COPD的发生[32]。马兴婷等[33]通过研究90例腹泻型肠易激综合征患者，发现健脾祛湿方可改善肠道菌群定植，补充足量生理性细菌物质，并对肠道菌群的紊乱现象产生调节作用，从而增加益生菌数量，同时提升肠道菌群多样性，构筑肺部的另一屏障。

4 抑制致病菌，降低抗生素耐药，提高COPD治愈率

对COPD的治疗，抗生素一直是治疗措施中十分重要的一部分，然而抗生素的大量滥用，易造成细菌的耐受性增加，让COPD的治疗变得更加困难。健脾中药与健脾方剂能够调高抗生素的敏感性，减少耐药的产生，有利于稳定肠道菌群，提高COPD的治愈率[34]。研究发现[35]，单味补益类中药能显著抑制致病菌繁殖，促进有益菌生长，从而减少了耐药菌产生的几率。卢恩仕等[36]通过观察姜芡止泻汤治疗抗生素相关性腹泻脾肾阳虚证大鼠，发现与单纯西药组相比，中药方剂组可明显调整肠道结构，恢复胃肠功能。这表明健脾方剂能抑制致病菌繁殖，降低抗生素耐药。

综上所述，健脾方剂能够从多方位、多靶点、多途径改善机体肠道平衡，进而稳固肺屏障，减轻COPD临床症状。中医整体观念认为，人与天地是一个整体，人体自身也是一个整体，肠道菌群与COPD疾病亦有着密不可分的关系。因而，基于“肺肠轴”理论、“肺与大肠相表里”关系的健脾方剂，是我们探索治疗COPD的新方向。

不足与展望

COPD是我们日常生活中的常见的、十分棘手且复杂的疾病，目前临床上研究COPD多从炎症反应、氧化应激、气道高反应性等方面着手，而借助肺肠轴关系，将肠道菌群与肺相连接，是治疗COPD的新思路。临床研究中，肺肠预警模型的建立，可有效预测稳定期COPD患者的肠道菌群失衡风险，越早实施，越有利于改善预后[37]。近年来随着宏基因组学、高通量测序及生物信息学技术的发展，肺肠关系将会得到更加详细的阐释。在治疗方面，西医可以通过服用益生菌、菌群移植等，稳定肠道菌群，构建完善的肠道黏膜屏障，抵御病原微生物有害物质，提高机体自身的免疫力，使得肺脏拥有更为健全的免疫系统，减少了COPD的急性发作次数，有利于COPD患者的预后。但基因检测技术的进步未能完全阐释肠道微生物与肺脏的基因层次的联系，临床也缺乏大型、多中心临床试验的佐证，因此，仍有许多缺陷和不足。本文旨在从中医“肺与大肠相表里”“肺肠轴”等理论出发，阐述应用健脾方剂改善肠道菌群、治疗COPD，目的是一方面拓宽治疗手段，为临床医师提供多种治疗方法，另一方面是能够与西医治疗理论相互映照，将中华民族两千多年的中医传承不断光大，让中医得到更多的现代阐释，为COPD治疗提供更为广阔的空间。