山东省研制机构药品上市许可持有人检查现状及问题探讨

胡敬峰

山东省食品药品审评查验中心

韩莹

山东省食品药品审评查验中心

周勇

山东省食品药品审评查验中心

肖杰*

山东省食品药品审评查验中心

药品上市许可持有人（以下简称持有人） 是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。持有人制度是指药品上市许可与生产许可分离的一种管理制度，取得药品注册证书的法人成为上市许可持有人，持有人可以自行生产药品，也可以委托具备条件的药品生产企业进行生产。在该制度下，持有人与药品生产企业分离管理，持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责，药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等其他主体对各自所处环节承担相应责任[1]。

新修订《药品管理法》于2019年12月1日开始施行，总则第六条规定“国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度”。这就从法律层面上正式确立了持有人制度，改变了我国原有的药品上市许可与生产许可“捆绑制”的管理模式[2]。

持有人制度作为新修订《药品管理法》确定的基本制度、核心制度，如何保证其顺利实施，是持有人和监管机构面临的新课题。本文归纳了法律法规对持有人的要求，统计分析2020～2021年山东省对研制机构类持有人检查发现的缺陷项目，整理了持有人制度实施中存在的常见问题，提出持有人的改进建议和监管机构的监管对策，以促进持有人制度的实施和完善。

新修订《药品管理法》规定持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。

1 法规要求

新修订《药品管理法》和《疫苗管理法》确立了持有人制度，并且对持有人责任和义务提出了明确要求。2020年7月1日施行的新修订《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》则在实施层面对持有人作了进一步规定[3-4]。本文归纳了我国现行法律法规对持有人的规定，主要有以下内容。

新修订《药品管理法》规定持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理，对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核；持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议；持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行；持有人应当建立并实施药品追溯制度；持有人应当建立年度报告制度；持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究；持有人应当按照规定全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响；持有人应当开展药品上市后不良反应监测；持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价；对于存在质量问题或者其他安全隐患的药品，持有人应当立即停止销售并依法召回；持有人停止生产短缺药品的，应当按照规定向有关部门报告；持有人可以转让药品上市许可。

《疫苗管理法》规定疫苗上市许可持有人应当建立疫苗电子追溯系统，与全国疫苗电子追溯协同平台相衔接，实现生产、流通和预防接种全过程最小包装单位疫苗可追溯、可核查；疫苗上市许可持有人应当建立疫苗质量回顾分析和风险报告制度；疫苗上市许可持有人应当按照规定投保疫苗责任强制保险；疫苗上市许可持有人应当建立信息公开制度。

新修订《药品生产监督管理办法》规定委托他人生产制剂的持有人应当按照规定申请办理药品生产许可证，并对持有人的法定代表人和主要负责人的职责进行了具体规定。

2 检查要点

为贯彻落实新修订《药品管理法》，规范持有人检查工作，督促持有人履行药品全生命周期的质量安全责任，国家药监局于2020年2月发布了《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》[5]，作为对持有人进行监督检查的依据。检查要点从机构与人员、质量保证体系、药物警戒管理、风险管理、药品上市后研究、文件与记录管理、责任赔偿、疫苗上市许可持有人8 个方面对持有人的检查要点进行了规定。检查要点主要适用于对委托生产药品的持有人的监督检查，对于自行生产药品的持有人，还应符合法律法规及《药品生产质量管理规范》的要求。

为明确药品研制机构作为持有人申办药品生产许可证的验收标准，山东省药监局于2020年6月印发了《山东省药品研制机构申办药品生产许可证现场检查验收标准（试行）》[6]。验收标准从质量管理、机构与人员、厂房与设施设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、药物警戒管理、药品上市后研究、责任赔偿11 个方面对药品研制机构持有人许可检查要点进行规定。

归纳国家药监局持有人检查要点和山东省药品研制机构持有人验收标准的内容，同时结合持有人现场检查实践，本文将持有人模式下药品质量管理划分为持有人质量管理体系、受托企业质量管理体系、持有人与受托企业之间的协议与沟通三部分。药品研制机构持有人的检查主要包括机构与人员、持有人质量保证、受托方审核（包括受托方的厂房与设施设备、确认与验证、生产管理、质量控制等）、协议与沟通、物料管理、文件管理、药物警戒、上市后研究、责任赔偿等方面。

3 检查情况

截至2021年底，山东省共有23 家药品研制机构申请B 类药品生产许可证，其中已核发21家， 待核发2 家。2020～2021年共对23 家药品研制机构开展了33 次现场检查。其中，2020年开展现场检查14 次，包含12 次药品生产许可核发检查、2 次药品生产许可变更检查；2021年开展现场检查19 次，包含11 次药品生产许可核发检查、4 次药品GMP 符合性检查、4 次药品生产监督检查。检查情况统计见表1。

表1 2020～2021年药品研制机构持有人检查数量统计

对23 家药品研制机构持有人按地市分布进行统计，发现23 家研制机构持有人分布在山东省6个地市，其中济南市研制机构持有人数量远大于其他地市（图1），山东省其他10 个地市目前尚无药品研制机构持有人，说明山东省医药研发机构集中度较高。济南市药品研制机构持有人数量最多（14 家），说明济南市作为省会城市在医药科技、人才、资本方面都有较大吸引力。菏泽市数量次之（4 家），说明菏泽市近些年的医药招商和产业发展政策具有一定成效。

图1 山东省药品研制机构持有人地市分布统计

2020～2021年药品研制机构持有人各类检查共发现缺陷367项，平均每次现场检查缺陷11.1项。从机构与人员、质量保证（包括持有人质量管理、受托方审核、协议与沟通）、物料管理、文件管理、药物警戒、上市后研究、责任赔偿9 个方面对检查缺陷项目进行分类统计，统计情况见图2。

图2 研制机构持有人检查缺陷项目统计

从缺陷项目统计结果可以看出，目前药品研制机构持有人缺陷集中的方面依次是质量保证（协议与沟通）、文件管理、质量保证（持有人质量管理）、质量保证（受托方审核）、物料管理、机构与人员、药品上市后研究、责任赔偿、药物警戒管理。质量保证（包括持有人质量管理、受托方审核、协议与沟通）方面缺陷项目最为集中，共205 项，占总缺陷项目的55.8%。说明在持有人制度实施的初期，持有人质量体系尚不完善，质量管理风险点较多，质量体系建设是现阶段持有人质量管理的首要任务。文件管理方面的缺陷有74 项，占比20.2%。本文统计的33 份检查报告中均有文件管理方面的缺陷项目，说明文件管理不到位，尤其是文件制定不规范、不合理或者不具可操作性是现阶段持有人文件管理中存在的普遍问题。物料管理方面的缺陷主要是持有人对物料供应商管理不到位，供应商档案不完整、供应商审计不充分或未审计，持有人与受托方在物料采购、验收、取样、留样、检验和放行等方面的责任划分不清晰，持有人对上市放行程序规定不明确等。机构与人员方面的缺陷主要体现在部分持有人仍然按照药品研制的模式设置部门与人员，质量管理部门人员数量偏少，质量管理人员工作经验与所持有品种的质量管理需求不完全匹配等。药品上市后研究、责任赔偿、药物警戒管理等方面的检查缺陷数量相对较少，主要是因为现阶段大部分药品研制机构持有人尚无产品上市，这些方面的有些检查要求尚未涉及，持有人应根据产品上市申请的进度不断完善相关工作，确保质量管理持续合规。

4 常见问题

4.1 持有人质量管理体系不健全

部分研制机构持有人质量管理体系不健全，质量管理未能涵盖产品全生命周期，尤其是经营、储运、上市后研究、药物警戒等方面管理缺陷项目较多。例如，持有人规定派员对生产现场进行监督，但未制定监督管理规程，也未明确现场监督人员的职责；持有人未评估审核受托运输单位的质量保证能力和风险管理能力，未与受托运输单位签订委托协议；持有人未对经营、使用环节的变更管理进行规定。

4.2 持有人对受托方审核评估不充分

研制机构持有人往往缺乏药品生产经验，不能对受托企业进行有效审核评估，特别是对受托企业的厂房设施与设备、确认与验证、生产、文件管理等方面的审核大多不全面、不深入，导致持有人不能有效评估受托企业的质量管理水平，规范药品生产质量能力不足[7]。例如，持有人对受托生产企业的年度审计不全面，未对厂房和设施维护情况、灭菌柜等关键设备的再验证情况等进行审核确认；持有人仅确认受托方进行了共线生产的风险评估，但未审核风险评估是否充分合理，实际受托方在进行风险评估时未包含研发品种试生产的共线情况、未考虑共线品种的用药禁忌。

4.3 持有人与受托方质量协议不全面、沟通机制不顺畅

质量协议是持有人与受托企业履行双方所约定的各项活动、责任和义务的基本依据。国家药监局组织制定了《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》，用于指导、监督持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务。实际检查中，质量协议未能涵盖双方质量活动的全部内容、未能根据委托品种和企业的实际情况调整协议条款，甚至质量协议与实际管理方式不一致的问题较为突出。例如，质量协议规定持有人应当对所有的批生产记录和批检验记录进行归档，但实际持有人仅归档电子版扫描件；质量协议规定持有人应当将成品检验超标结果告知受托方，但实际成品检验由受托方负责，检验超标结果应由受托方告知持有人。

持有人与受托企业应该建立良好的沟通机制，使双方的质量管理体系能够有效对接。但从目前情况来看，双方沟通机制不够顺畅，特别是对于文件的审签、变更控制、偏差处理、纠正与预防措施等方面的沟通问题较为突出。例如，持有人未制定与受托企业进行质量信息沟通及处置的管理规程；持有人未根据偏差的风险等级规定偏差发生时双方的通知时限、沟通程序等。

4.4 文件管理体系不完善

持有人的文件管理体系主要存在两方面问题：一是管理文件未能涵盖产品研制、生产、经营、储运、使用的全过程；二是持有人与受托企业各自制定文件，不能保证双方质量管理体系有效衔接。例如，持有人未制定稳定性考察的管理文件，未规定持有人和受托企业在稳定性考察中的职责分工；持有人未对受托生产企业制定的工艺规程、空白批生产记录进行审核和批准；持有人制定的变更操作规程与受托生产企业无法有效衔接，未规定持有人在接到受托生产企业变更申请后的处理流程等。

5 建议

持有人制度对于鼓励药物创新、优化资源配置、落实主体责任具有重要意义，但制度效能的发挥也依赖于制度的落实[8]。根据检查常见问题，分别从研制机构持有人角度和监管角度提出建议，以促进持有人制度有效实施。

5.1 持有人切实履行主体责任，对药品全生命周期负责

一是要健全质量管理体系。建议持有人切实从药品质量第一责任人的角度出发，合理设置组织机构，成立专门的质量管理部门，配备专职质量管理人员，构建涵盖药品全生命周期的质量管理体系。此外，持有人在质量保证体系建设中要统筹考虑文件管理体系的搭建、持有人自身质量体系建设、对受托方的审核评估、持有人与受托方的协议和沟通等方面，确保质量保证体系能够有效运行。

二是要加强受托企业的审核和管理。建议持有人对受托生产企业的审核应该包括机构与人员、厂房设施与设备、物料与产品、确认与验证、文件、生产、质量控制与质量保证、发运与召回等一整套体系，通过审核的方式评估受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况以及受托生产的药品处方、生产工艺、质量标准与委托方的一致性。此外，建议持有人配备具有生产质量管理经验的人员，派员对委托生产全过程进行监督和指导，及时了解受托企业质量管理的动态情况。

三是要规范质量协议并建立沟通机制。建议持有人与受托方根据双方管理方式、品种特点、合作流程签订详细的委托协议，协议应涵盖双方质量管理活动中涉及的全部内容，并清晰界定双方的活动和义务。在质量管理过程中，持有人与受托方应建立顺畅的沟通机制，签订沟通制度文件，明确沟通程序和内容，沟通内容应重点关注质量管理中出现的偏差、变更、纠正与预防措施等。

四是要建立完整的质量管理文件体系。持有人应梳理文件目录，确保质量管理文件没有遗漏。持有人在文件制定过程中要考虑与受托企业质量管理体系进行衔接，对于工艺规程、批生产记录、批检验记录等委托生产品种文件双方应共同审签，对于受托方的取样、偏差控制、变更处理等质量管理文件持有人应进行审核确认。

5.2 监管机构合理确定检查频次和重点，统一检查标准

一是建议监管机构基于持有人持有品种风险、持有品种数量、受托企业质量管理水平、药物警戒等因素，对持有人进行分级分类管理，依据持有人风险级别制定监督检查频次和检查深度。

二是各省份对研制机构持有人药品生产许可检查标准不完全一致，国家药监局制定的《药品上市许可持有人检查要点》尚未出台，建议国家药监局根据持有人制度实施情况，制定并发布正式的持有人检查要点，作为全国持有人检查的依据。

三是建议监管机构基于风险加强对持有人质量管理体系尤其是质量保证和文件管理的检查，引导持有人尽快建立与法规要求相适应的质量管理体系，推动持有人制度顺利实施。