乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者血氨水平与认知障碍关系研究*

李艳乐，刘笑宇，姚建宁，王春峰，张连峰，张学秀

肝性脑病(HE)不仅是乙型肝炎肝硬化严重的并发症，也是其主要的死因之一[1]。既往报道认为高氨血症在肝硬化并发HE致病过程中占有重要的地位。随着乙型肝炎肝硬化病情进展，肝功能逐渐恶化，其代谢能力降低，使血氨在体内蓄积[2，3]。血氨的脑毒性作用显著，最终能诱发HE的发生。近年来，随着医疗技术的进步，HE的病死率显著降低，但研究显示乙型肝炎肝硬化并发HE患者可诱导血管性昏迷和认知障碍[4，5]。因而，对乙型肝炎肝硬化并发HE患者认知障碍水平进行准确的判断，早期预测昏迷风险，对于指导临床处理，改善患者预后具有重要的意义。本研究分析了94例乙型肝炎肝硬化并发HE患者血氨水平与认知障碍程度的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2018年3月～2020年9月我院收治的乙型肝炎肝硬化并发HE患者94例，参照中华医学会发布的有关指南标准诊断[6，7]。应用Wese-Haven HE分期评估HE程度。排除标准：①近4周内或正在服用抗抑郁药、抗精神病药或苯二氮卓类药者；②并发恶性肿瘤者；③既往有腹部手术史者。1.2 血氨检测 使用西门子ADVIA2400型全自动生化分析仪检测血氨水平。

1.3 认知评估 应用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)评分评估，量表包括视空间执行能力、命名、注意、语言、抽象、延迟记忆和定向力各维度[8]。根据MoCA评分，将MoCA评分≤15分者记为昏迷，将15分

1.4 血清检测与资料收集 常规检测血清肝功能指标，计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR=In[(空腹胰岛素×空腹血糖)/22.5][9]；采用免疫比浊法检测高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP，试剂盒由深圳生科源技术有限公司提供)。记录年龄、性别和受教育程度。

2 结果

2.1 两组临床指标比较 根据临床观察和MoCA评分，本组昏迷患者32例；昏迷与认知障碍患者Wese-Haven分期比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两组性别、年龄、受教育程度比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.2 两组血清指标比较 昏迷组血氨、AST、ALT、TBIL、GGT、INR、APTT、Fib、hs-CRP和HOMA-IR水平显著高于认知障碍组，而血清Alb显著低于认知障碍组，差异均有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3 两组MoCA评分比较 两组视空间执行能力、命名、注意、语言、抽象、延迟记忆、定向力和MoCA总评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05，表3)；乙型肝炎肝硬化并发HE患者血氨水平与MoCA总分呈显著负相关(r=-0.511，P<0.001)。

2.4 影响昏迷发生的Logistic多因素分析 经Logistic多因素回归分析，结果显示血氨、hs-CRP和HOMA-IR是发生昏迷的独立影响因素(P<0.05，表4)。根据Logistic多因素分析结果，建立预测模型：P=1/[1+e(0.242+0.980X1+0.529X2+0.345X3+0.761X4)](X1=Wese-Haven分级，X2=血氨，X3=hs-CRP，X4=HOMA-IR)，分别以血氨、hs-CRP和HOMA-IR结果为自变量，以是否发生昏迷为因变量，应用ROC分析各影响因素判断昏迷风险的价值。根据ROC分析结果赋值(表5)，以P值为自变量，以是否发生昏迷为因变量，绘制ROC(图1)，结果显示预测模型判断患者发生昏迷风险的AUC为0.843(SE=0.042，95%CI=0.760～0.926，P<0.001)，其敏感度为0.806，特异度为0.781。

表1 两组临床指标比较

表2 两组血清指标比较

表3 两组MoCA评分比较

表4 影响因素判断发生昏迷的ROC分析结果

表5 独立影响因素赋值

图1 预测模型判断乙型肝炎肝硬化并发HE患者发生昏迷的ROC分析

3 讨论

随着乙型肝炎肝硬化病情的进展，肝功能持续恶化，造成机体代谢紊乱，进而累及脑部神经系统，导致HE的发生[10]。目前，血氨在HE发病过程中的作用已被临床认可。星形胶质细胞是具有维持血脑屏障稳定、调节脑血流和中枢神经系统功能的细胞[11]，而血氨水平升高使星形细胞谷氨酰胺异常增加，从而破坏正常的神经元传导过程，使细胞水肿[12]，诱发HE的发生。血氨可直接作用于神经膜，影响正常的神经动作电位[13]。此外，高血氨症可破坏血脑屏障，抑制Na+-K+-ATP酶活性，使有毒物质直接进入中枢神经系统，引起神经脉冲传导障碍[14]。动物实验还发现高血氨症可引起强烈的炎症损伤，并造成星形胶质细胞结构改变，最终损害神经系统的功能[15]，导致HE的发生。

乙型肝炎肝硬化并发HE患者谷氨酸-一氧化氮-环鸟甘酸途径功能缺失[16]，引起认知功能障碍。血氨水平升高可引起氧化应激反应，使线粒体功能障碍，进而影响认知功能[17]。本研究对比不同认知障碍程度患者血氨水平，发现两组差异显著，且血氨与MoCA各维度评分呈线性负相关，提示血氨与认知障碍程度密切相关，控制乙型肝炎肝硬化患者血氨水平将有助于指导临床处理，防止HE的发生或提高患者的认知功能。本研究采用Logistic多因素分析研究，进一步证实血氨水平是乙型肝炎肝硬化并发HE患者发生昏迷的独立影响因素，对于指导临床具有重要的实际意义。

本文为回顾性研究，纳入样本量较小，且缺乏长期随访结果，有关血氨与HE患者认知障碍程度及其远期预后的关系还有待深入研究。另一方面，还有报道发现部分认知障碍患者血氨水平正常[18，19]，提示血氨中毒并不能解释所有HE患者认知功能障碍的成因，其认知障碍的严重程度还可能与炎症反应和氧化应激等其他因素相关[20，21]。本研究发现hs-CRP和HOMA-IR也是影响认知障碍程度的独立因素，与既往报道一致[22]，提示除血氨外，还存在其他影响因素，也可能与选择的病例类型有关。临床是否将血氨、hs-CRP和HOMA-IR水平联合检测，以提高预测昏迷的价值仍需要研究。本研究根据多因素分析结果建立预测模型，结果显示该模型判断昏迷的AUC达0.843，提示该模型具有较好的临床应用价值。

综上所述，乙型肝炎肝硬化并发HE患者认知障碍程度与血氨水平密切相关，监测血氨水平将有助于判断患者发生昏迷的风险。