中医药联合靶向药物治疗晚期肝癌患者的研究进展*

刁永恩 王 昱 罗云霞 郭 建 朱 莹 于忠和

1.北京朝阳中西医结合急诊抢救中心肿瘤科 (北京， 100029) 2.北京光熙康复医院综合内科 3.解放军总医院第七医学中心呼吸与危重症医学科 4.解放军医学院研究生院

原发性肝癌目前已经成为我国新发病例第五位，死亡病例第二位的肿瘤致死病因，严重威胁着人民生命健康[1]。原发性肝癌病因尚不清楚，有研究证实过度饮酒、感染肝炎病毒、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物等是发病的主要原因[2]。中医药在肝癌治疗中积累了丰富的临床经验，中医认为肝癌病因病机以“正虚邪实”为主，以虚为治，强调首当固本，其病位在肝，其本在肾，其标在瘀，以补肾气、化瘀血为治则。配伍中药以功效补血活血、理气活血、化瘀散结、养阴益气、破血软坚，疏肝解郁以治疗肝癌。现代研究表明，中药治疗肝癌有抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡及直接杀伤肝癌细胞等作用[3]。中药联合放化疗有明显协同增效、降低放化疗不良反应的作用。靶向药物进入体内会特异性选择致癌位点相结合发生作用，在目标部位蓄积和释放有效活性成分，在局部形成较高的浓度，从而提高药效和抑制毒副作用[4]。靶向药物在临床应用广泛，但疗效有限，长期应用会产生耐药制约其发展。本文对中药联合靶向药物治疗原发性肝癌研究进展进行综述，为临床治疗原发性肝癌提供参考。

1 中医学对原发性肝癌治疗的认识

1.1 病因病机 中医将肝癌归属于“积聚”“臌胀”“胁痛”“癥瘕”等范畴，症状为肝区疼痛、进行性肿大、腹胀、乏力，伴有肝水、黄疸、痞气。其病名不一，《医学原理》阐述：“积聚者乃癥瘕、肠蕈、伏梁、肥气、痞气、息贲、奔豚等症之总名也[5]”。《灵柩·邪气脏腑病形》记载：“肝脉急甚为恶言，微急为肥气，在胁下若覆杯”。受历史条件所限，古代传统医学并没有对癌症设立专门研究学科，直到宋代“癌”之名才被收载于医书《卫济宝书》中[6]。关于肝癌类似病症在古代典籍中以“积聚”“癥瘕”“胁痛”等为特征。中医学认为肝癌病因多与外感六淫、情志抑郁、素体禀赋不足、饮食失调有关。病变在肝，病机较为复杂，以正虚邪实为主要表现，湿、瘀、毒、虚各种病理因素相关胶着，错综复杂，日久积聚而发，邪气盛而本体虚，机体抵御外邪能力减弱。在古代医家基础上，现代医家认为肝癌的演变规律及病机特点以正气虚损、脏腑失调为前提，首当以固本，辅以通达气血瘀滞、湿热内毒、散内生邪毒以治标。加之纠正饮食习惯，调理情志抑郁，肝肾阴虚或阴阳两虚同补。

1.2 治法治则 中医药治疗肝癌以“正虚邪实”为基础治疗原则，应用破血软坚、清泄化瘀、疏肝理气、健脾活血、清热解毒药物攻克癌毒[7-9]。肝癌患者多见积聚，且伴有淤血，癥瘕积聚为肿瘤形成与发展主要病理机制。破血软坚散结药物大多具有祛瘀通结、利水消肿的功效，常用中药丹参、鳖甲、露蜂房等均有很好的临床疗效。疏肝理气药以气机畅达、气血运化顺畅而癌毒消，对于肝郁脾虚常用柴胡汤、桂枝茯苓丸合柴胡疏肝散加减、逍遥散等，中药健脾选党参、人参、白术、制半夏、陈皮等。晚期肝癌患者伴大量腹水、黄疸，以清泄、清热解毒，清肝利胆为主，如中成药龙胆泻肝汤、十枣汤、六味地黄汤等。总体来看，肝癌的发病寒热错杂、虚实共存，属正虚邪实。肝癌早期有肝郁脾虚的表现，疾病发展到中期，多虚实夹杂，寒热往来，表现为气滞血瘀兼顾脾虚毒盛。晚期肝癌患者机体抵御能力减弱，则邪盛正虚，表现黄疸湿热，臌胀或肝肾阴虚。临床治疗应根据不同患者差异确定某一分型对症用药。

1.3 辨证分型 辨证分型是对肝癌证候规律的认识，是治疗肝癌的基本手段。古今医家比较认可的肝癌证型为肝郁脾虚证、气滞血瘀证、肝胆湿热证、正虚瘀结证4型[10]。肝郁脾虚证以肝失疏泄为至，表现为胸胁胀痛、腹胀、便溏。脾气运化失调以表现为消化功能减弱为主，如食少纳差、脘腹胀闷、不思饮食。治疗宜选用健脾疏肝、理气行滞药物。气滞血瘀证是气机郁滞致血行不畅，肝主疏泄而藏血，通条气机，情志抑郁，外感六淫邪气侵袭引起的肝气久郁不解。以胸胁胀闷，走窜疼痛、急躁易怒为主要证候。治疗宜选用活血祛瘀、疏肝理气药物。肝胆湿热证是湿热内藏，疏泄失职，肝气郁滞，以黄疸、脘腹胀闷、湿热、胀痛为主要证候，与饮食过食肥甘、湿热外邪侵扰所致。治疗宜选用利湿清热，清肝利胆药物。正虚瘀结证是久病缠身，中虚运化失调，气血亏损，气血运行不畅，与肝癌积聚证相一致，常表现为久病体弱、积块坚硬、身卷体乏、极度消瘦等，治疗宜选用补益气血、活血化瘀的药物。

2 分子靶向药物治疗原发性肝癌

分子靶向药物是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点或基因片段设计相应的药物，药物进入体内能靶向富集在特定的病变部位，释放有效活性成分，使肿瘤细胞特异性死亡，而对正常周围组织细胞影响较小[11]。

2.1 一线治疗肝癌分子靶向药物 索拉非尼开启了分子靶向药物治疗肿瘤的先河，于2007年经美国FDA批准用于治疗肝细胞癌。索拉非尼是多靶点、多激酶抑制剂，有抑制肿瘤血管生成及抑制肿瘤细胞增殖的双重抗肿瘤作用。SHARP试验表明索拉非尼显著延长患者的中位生存期[12]。Asia-Pacific试验也取得了很好的效果，与对照组相比，索拉非尼可延长患者中位生存期[13]。两项著名的Ⅲ期临床试验也奠定了索拉非尼治疗肝癌的临床地位，使得索拉非尼成为国内外众多指南中推荐的一线分子靶向治疗药物。

仑伐替尼是一种新型口服激酶抑制剂，被批准用于治疗不可切除的肝癌一线用药。其作用靶点除抑制参与肿瘤增殖和其他促血管生成致癌信号通路RTK外，还能选择性抑制VEGFR1-3、KIT、PET和FGF受体的激酶活性[14]。一项REFLECT的Ⅲ期临床研究显示，对比索拉非尼与仑伐替尼显示为非劣效性标准(HR=0.92，95%CI：0.79～1.06)，主要OS终点指标为索拉非尼12.3个月和仑伐替尼13.6个月。按照修订的实体肿瘤疗效评价标准报告仑伐替尼和索拉非尼的PFS分别为7.3和3.6个月，结果也提示仑伐替尼的抗肿瘤效果不亚于索拉非尼。同时不良反应与索拉非尼相比更容易耐受[15]。

2.2 二线治疗肝癌分子靶向药物 瑞戈非尼是索拉非尼的衍生物，是氟与索拉非尼相结合而形成的产物，有更高的生物活性，但也具有相似并且更强的毒性。RESORCE试验结果显示，索拉非尼耐受或治疗进展，使用瑞戈非尼的中位OS为10.6个月，安慰剂组为7.8个月(HR=0.62，95%CI：0.50～ 0.78，P<0.000 1)。索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗可延长患者生存时间(26个月vs19.2个月)[16]。

卡博替尼是一种口服多靶点受体络氨酸激酶抑制剂，其通过抑制VEGF、c-MET、RET、AXL等活性发挥抗肿瘤作用[17]。一项研究评估了卡博替尼对进展期肝癌的治疗价值，该研究纳入的患者是接受索拉非尼治疗后进展，Child-Pugh A级晚期肝癌患者。结果显示，卡博替尼组中位生存期为10.2个月，优于安慰剂组中位生存期8个月(P=0.005)[18]。

雷莫芦单抗是VEGFR-2特异的重组单克隆人免疫球蛋白IgG1，靶向富集VEGFR-2胞外结构域，抗血管生成，从而抑制内皮细胞的增殖、迁移和分裂[19]。肝癌是典型的富血管性肿瘤，因此雷莫芦单抗在肝癌的治疗中具有重要的地位。雷莫芦单抗为难治性或不耐受索拉非尼，以及AFP水平≥400 ng/ml患者带来临床获益，基于REACH-2研究证实，雷莫芦单抗主要终点中位生存期(8.5个月vs7.3个月，HR=0.710；P=0.019 9)优于安慰剂组，且有显著性差异[20]。

多纳非尼是由中国自主研发的靶向药物，为一种新型的多激酶抑制剂，可同时抑制VEGFR、PDGFR等活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路[21]。一项纳入668例(以1∶1随机分组)多纳非尼与索拉非尼一线治疗晚期肝癌开放、随机、多中心Ⅱ/Ⅲ期试验，结果显示多纳非尼中位OS的12.0个月，优于索拉非尼中位OS的10.1个月(HR=0.839，P=0.044 6)，而在PFS、ORR、DCR方面两组无显著性差异，同时与索拉非尼相比，多纳非尼在≥3级不良反应发生率更低(57.4%：67.5%，P=0.008 2)[22]。

阿帕替尼用于肝癌二线治疗Ⅱ期临床研究显示，750 mg组与850 mg 组的中位OS分别为9.8和9.7个月，中位进展时间(mTTP)分别为3.3和4.2个月。同时TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌患者，可以显著改善患者客观缓解率[OR=2.88，95%CI(1.80，4.62)，P<0.001]、疾病控制率[OR=3.29，95%CI(1.96，5.53)，P<0.000 1][23]。

3 中药联合靶向药物治疗原发性肝癌

3.1 协同增强靶向药物疗效 在肝癌治疗方面，多项研究结果显示，中药联合靶向药物有很好的协同增效的作用。从中药蟾酥中提取活性成分蟾蜍灵和华蟾素联合索拉非尼能明显抑制人肝癌HepG2细胞增殖，诱导其凋亡，将细胞阻滞于S期，联合用药后产生协同作用，抗肿瘤作用明显增强，进一步研究证实其作用机制与抑制Akt/ NF-κB信号通路的磷酸化作用相关[24]。中药人参中提取物20(S)-人参皂苷Rg3(Rg3)联合索拉非尼可增强Beclin1的表达诱导肝癌细胞自噬导致药物敏感性下降，且与剂量呈现依赖性，作用机制是通过抑制自噬降解从而抑制肝癌自噬活性来实现[25]。从中药温莪术中提取榄香烯乳能明显抑制肝癌细胞7402，HepG2，作用机制是经榄香烯干预后进入S期和G2期细胞明显减少，G1期细胞增多，阻滞细胞从G1期进入S期。郝杰等[26]以50例肝癌患者为研究对象，随机分为实验组25例(在对照组基础上使用，0.6 g榄香稀乳注射液，1次/d，连续21 d)，对照组25例(口服，0.4 g/次，2次/d)，结果显示实验组总有效率为84%，明显高于对照组56%，有显著性差异(P<0.05)。段凯男[27]以传统中药汤剂(淮山药、八月扎、生黄芪、鸡内金、白术、生地黄、大腹皮、龙葵、蜈蚣等)水煎服联合索拉非尼，临床获益率为73.9%，明显高于对照组54.5%(P<0.05)。同时中药复方健脾解毒方[28]、平消胶囊[29]、三氧化二砷等[30]联合靶向药物应用均能控制疾病的进展，提高临床疗效，有协同增效作用。

3.2 降低靶向药物毒副作用 肝癌靶向药物常见的不良反应有手足综合征、皮肤瘙痒、乏力、腹泻，另有报道观察到高血压、尿蛋白和甲状腺功能低下[31]。这些不良反应明显降低了肝癌患者生活质量，使患者对药物的耐受性下降，导致药物减量或终止，严重影响了临床疗效。皮疹属祖国医学中“中药毒”“药毒疹”等范畴，肝癌患者皮疹是由内生邪毒外化，外感邪气共同作用结果[32]。有学者应用荆防四物汤加减，配合自拟皮肤外洗方(荆芥、防风、当归、紫草等)煎煮1 000 ml，局部皮肤外洗，2次/d，明显改善服用索拉非尼、阿帕替尼引起的皮疹[33]。肝积方联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌，结果显示联合用药在手足综合征、蛋白尿、血小板降低、高血压发生率明显低于对照组，在手足综合征上组间对比有显著性差异(P<0.05)，提示中药与靶向药物联合可在一定程度上降低靶向药物毒副作用。中医学认为腹泻与脾虚不运，湿阻中焦，脾胃升清降浊功能失调所致，肝癌患者服药后常表现出腹泻、纳差、痞满和消化道反应，在治疗中既要健脾化湿，又要固涩收敛。华海清等[34]应用收涩之品五味子、石斛皮，涩肠止泻，佐以活血化瘀药三棱、莪术、郁金等，配合守宫、全蝎抗癌药以毒攻毒，兼顾解毒抗癌白花蛇舌草、半枝莲等协同抗癌。与索拉非尼联合应用提高临床疗效，阻遏腹泻，抗癌扶正一体，收涩效果甚佳。此外中药通络散在缓解手足皮肤反应引起的疼痛、红斑肿胀有效率为92.86%[35]；生姜甘草泻心汤可降低索拉菲尼手足皮肤反应，金银花外涂冲洗，芦荟胶外敷，新癀片口服均取得很好的效果[36]。

3.3 改善患者生活质量，提高机体免疫力 肝病久延，外邪侵袭，素体禀赋不足。中晚期肝癌患者由于经过长期的放射治疗和药物治疗，加之情绪抑郁不舒，外邪持续侵袭，机体免疫功能逐渐降低，各个脏腑器官受疾病所累，有不同程度的损伤。发热、持续性疼痛、恶性呕吐、消化道出血等症状使患者生活质量明显降低。靶向药物长期服用虽能缩小瘤体，杀伤肿瘤细胞，延长患者生存期，但是对正常细胞也有一定的影响。中医学以整体观的治疗理念，将五脏六腑视为整体，调节多脏腑的平衡来阐释疾病的本质，达到治疗疾病的目的。中药联合索拉非尼在改善肝功能指标总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白及球蛋白方面，均优于单纯索拉非尼组，且有统计学差异(P<0.05)，联合用药能改善肝功能或使其肝功能恶化程度减轻[37]。采用扶正固本方药(人参、灵芝、干蟾皮)煎汤联合索拉非尼治疗，与单纯用索拉非尼的患者比较，在治疗方案完成后第6周FACT-Hep总分下降有显著统计学差异(P<0.05)，提示联合用药可提高患者生存质量[38]。马耀凯等[39]应用健脾解毒方(太子参、珠儿参、茯苓等)联合阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌，临床疗效确切，可降低患者AFP水平，同时升高CD4+、CD8+、NK细胞水平，提示联合中药能提高肝癌患者免疫能力，增强疗效。平消胶囊有改善肝功能，减缓肿瘤生长速度的作用，与靶向药物联用减毒增效。蔡绍朋等[40]应用索拉非尼(400 mg/次)联合平消胶囊(6～8粒/次，3次/d)治疗初诊老年中晚期原发性肝癌患者，与单纯索拉非尼相比较，联合用药在CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平明显高于对照组(P<0.01)。且治疗后VEGF值(135.17±29.67)pg/ml，明显低于对照组的(185.37±27.39)pg/ml(P<0.05)，提示联合用药能免疫提高患者免疫功能，抗肿瘤血管生成。

3.4 延缓靶向药物耐药 靶向药物长期服用，患者对其产生耐药性，严重降低药物临床疗效，大大地缩短患者生存时间。中药是基于传统中医理论指导下，遵循配伍原则，其中活性单体成分众多，作用机制和信号通路复杂多样。中药具有多成分、多途径、多靶点特点。如香菇多糖和槐耳颗粒具有逆转肝癌BEL-7402/S细胞对索拉非尼耐药的作用，其机制可能与VEGF和HIF-1α表达下调有关[41,42]。雷公藤内酯可以明显抑制MKN45/AR细胞中HSP70的表达，MKN45/AR细胞对阿帕替尼的耐药性明显下降，抑制HSP70的表达是克服阿帕替尼耐药性的方法之一[43]。王亚琪等[44]建立耐药细胞裸鼠移植瘤模型，益气化瘀解毒方联合索拉非尼药物干预21 d，结果显示联合用药能显著降低HIF-α及VM的表达，改善瘤组织乏氧微环境状态，拮抗机体索拉非尼耐药。索拉非尼与三氧化二砷也显示出很好逆转耐药作用，进一步研究显示可能与下调癌组织及癌旁组织中P-GP的表达有关[45]。中药在延缓靶向药物耐药取得了很好的效果，极大地降低药物耐药产生的风险，中药在逆转靶向药物耐药方面值得深入探讨和研究。

4 小结与展望

与传统的化学药物相比，分子靶向药物临床应用疗效确切，更安全，降低了化疗药物导致肝炎活动、加重肝硬化、损伤肝功能的风险，也极大地改善了化疗药物对肝癌不敏感的弊端。靶向药物自身安全低毒的特点，其近年来成为临床上研究热点。但随着临床研究不断深入，我们也发现靶向药物所带来的不良反应使很多患者不能耐受长期用药，如手足综合征、皮疹、皮癣、消化道反应(恶心、腹泻等)、高血压、身体乏力等。同时靶向药物耐药性也降低了药物的疗效。目前在肝癌治疗过程中，不再仅仅追求缩小瘤体、杀伤癌细胞，而更多强调延长生存期的同时，改善患者生存质量。

《神农本草经》中记载：“黄芪主痈疽，久败疮，排脓止痛”，《本草纲目》曰：“取蟾酥不一：或以手捏眉棱，取白汁于油纸上及桑叶上……则蟾身白汁出，以竹篦刮下，面和成块，干之”。从中药中提取出有效活性成分(榄香烯、华蟾素、艾迪、紫杉醇、康莱特等)在肿瘤治疗中均取得了很好临床疗效。中药的优势在于扶正固本，稳定瘤体，改善患者生活质量。中药联合靶向药物治疗原发性肝癌的作用主要表现在4个方面：①协同增效，能增强肿瘤细胞杀伤效果，提高临床疗效；②降低靶向药物毒副作用，能缓解靶向药物产生的不良反应；③改善患者生活质量，提高机体免疫力；④延缓靶向药物耐药，延长患者生存期。

中医药联合靶向药物为治疗原发性肝癌提供了一条新的路径。虽经临床证实有效，但目前的研究还比较局限，缺乏前瞻性、大样本、多中心临床数据做支撑。对于原发性肝癌的治疗要强调辨证论治，患者的个体差异较大，间接影响辨证的结果。同时中药基础研究相对比较薄弱，药物组成、复方特点、作用机制、药理毒理等特点都有待于进一步的研究和探讨。在原发性肝癌的治疗过程中，应加强多学科合作，将中医、中药更好地融入到现有治疗手段中，让靶向药物更好地发挥药效。