苯丁酸氮芥片致HBV再激活1例

张丽丽 胡建华 勾春燕 张 纯

首都医科大学附属北京佑安医院中西医结合中心 (北京， 100069)

苯丁酸氮芥片(瘤可然)是一种基于氮芥的DNA烷基化药物[1]。临床上常常作为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)基础的化学免疫治疗方案应用[2]。主要用于治疗慢性淋巴增生性疾病。苯丁酸氮芥可诱导淋巴瘤细胞凋亡,其机制可能与抑制PI3K/AKT信号通路、NF-B和survivin的表达有关[3]。免疫抑制剂致HBV再激活往往与其减弱或损害机体自身免疫系统，使低水平复制的HBV或者静止状态的HBV重新复制有关[4]。

查阅说明书，瘤可然的适应证有：①霍奇金病；②非霍奇金淋巴瘤；③晚期弥漫性淋巴细胞性淋巴瘤以及行放疗后复发者；④瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；⑤晚期乳腺癌。严重的不良反应有皮肤过敏、中毒性表皮坏死松解症、急性白血病、白细胞减少症、骨髓抑制、中心粒细胞减少症、全血细胞减少症、过敏反应、癫痫发作、幻觉、不孕不育、间质性肺炎、肺纤维化等。此外明确提示苯丁酸氮芥片主要在肝脏中代谢，所以肝功能明显异常者应考虑减少剂量。

1 病例资料

患者，男，79岁。2021年6月8日因“乙型肝炎病史40年，目黄、尿黄5天”于我院中西医结合中心就诊。诊断考虑慢加急性肝衰竭B型，乙型肝炎肝硬化失代偿期。患者40年前体检时发现乙型肝炎表面抗原阳性，肝功能异常，间断口服保肝药物治疗10年后停药，近30年定期复查肝功能未见明显异常，未治疗。既往慢性淋巴细胞白血病病史13年，曾使用瘤可然、干扰素治疗。近3年口服瘤可然2 mg/次，隔日1次。患者5天前无明显诱因出现目黄、尿黄。大便无陶土样改变，周身皮肤无瘙痒、无发热，伴有乏力、食欲减退，厌食油腻，偶有恶心，呕吐，呕吐物为胃内容物。5月31日急诊查HBV DNA定量1.06×108IU/ml，予停用瘤可然，加用恩替卡韦0.5 mg/uqw，1次/d抗病毒，保肝退黄对症治疗，效果不佳收入我科。辅助检查：2021年6月8日化验结果提示白细胞(WBC)107.81×109/L，淋巴细胞绝对值(#LYMPH)100.08×109/L，单核细胞绝对值1.6×109/L，中性粒细胞绝对值6.09×109/L，淋巴细胞百分率92.8%，单核细胞百分率1.5%，中性粒细胞百分率5.7%，红细胞(RBC)3.4×1012/L，血红蛋白(Hb)113 g/L，血小板(PLT)68×109/L，凝血酶原时间(PT)35.5 s，凝血酶原活动度(PTA)22%,凝血酶原国际标准化比率(INR)3.17，凝血酶时间(TT)18.5 s，活化的部分凝血活酶时间(APTT)64.5 s，纤维蛋白原含量(FIB)1.71 g/L，丙氨酸氨基转氨酶(ALT)545 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)583 U/L，总胆红素(TBil)609.4 μmol/L，直接胆红素(DBil)418.1 μmol/L，白蛋白(Alb)28.1 g/L。乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg 275 COI阳性(+)，抗乙型肝炎病毒表面抗体(抗-HBs)9.56 IU/L(-)，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)0.458COI(-)，抗乙型肝炎病毒e抗体(抗-HBe)0.984COI(+)，抗乙型肝炎病毒核心抗体(抗-HBc)0.008COI(+)。HBV DNA定量7.88×103IU/ml。查体：体温36.6℃，呼吸19次/分，脉搏100次/分，血压154/80 mmHg。营养中等，慢病面容。神情，精神弱，皮肤巩膜重度黄染。双肺呼吸音粗，未闻及异常呼吸音及干、湿性啰音。心律齐，腹部膨软，全腹压痛阳性，反跳痛阳性，肝脾未触及，移动性浊音阳性，双下肢水肿，扑击征、踝阵挛阴性。

入院后采用抗病毒、抗感染、补充凝血因子及血清白蛋白、保肝退黄等对症治疗。2021年6月16日化验结果提示WBC 147.51×109/L，LYMPH 134.74×109/L，RBC 2.68×1012/L，Hb 87 g/L，PLT 48×109/L，PT>320 s，PTA<2.23%,INR 27.63，TT 26.7 s，APTT 217 s，FIB 1.04 g/L，ALT 369 U/L，AST 907 U/L，TBil 777.5 μmol/L，DBil 486.9 μmol/L，Alb 26.3 g/L。患者病情危重，合并混合感染、肾功能不全、呼吸衰竭等，后经临床救治无效，宣布死亡。

2 讨论

苯丁酸氮芥片是一种基于氮芥的 DNA 烷基化药物，无论是否使用类固醇，一直广泛用作CLL的一线治疗药物[1,5]，CLL是西方国家成人中最常见的白血病类型之一[6]。年轻身体状态良好的患者建议选用一线含嘌呤类似物的化学免疫治疗，其他患者则使用苯丁酸氮芥片为基础的化学免疫治疗[2]，本患者老年男性，既往使用苯丁酸氮芥片联合干扰素治疗，近3年使用苯丁酸氮芥片对症治疗。目前国内外对苯丁酸氮芥片致HBV再激活的报道较少[7]。有报告提到了1例CLL女性患者在化疗期间表现出的严重肝炎，该患者最初HBsAg血清学阴性，抗HBs血清学阳性。患者接受苯丁酸氮芥和泼尼松龙治疗6个月后血清转氨酶水平升高，血清中出现HBsAg和HBV DNA。在确认HBV再激活后立即给予拉米夫定治疗3周后显著改善了黄疸和转氨酶水平。以“苯丁酸氮芥片”和“病例报道”为主题词检索相关文献，发现不良反应的报道涉及到了过敏反应[8]、血液系统[9]、精神症状[10]、不孕不育[11]、皮肤不良反应[12]以及呼吸系统[13]，对肝脏的不良反应极少。本患者诊断CLL后接受苯丁酸氮芥片及干扰素治疗，13年来定期复查肝功能，未见明显异常，未使用抗病毒对症治疗，5天前无明显诱因出现目黄、尿黄症状，入院查转氨酶、胆红素明显升高，HBsAg血清学阳性/抗-HBc阳性，基线HBV DNA阴性转为阳性，考虑HBV再激活导致的慢加急性肝衰竭，后经抗病毒治疗后HBV DNA有所下降，但因合并多重感染，肾功能不全及呼吸衰竭等情况而抢救无效死亡。

HBsAg阳性患者应尽早在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物前应用核苷类似物抗病毒治疗。慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[14]明确指出慢性HBV感染者在接受化学或者免疫抑制剂治疗时可能导致HBV再激活，病情严重者将出现肝功能衰竭甚至死亡，有研究指出使用免疫抑制剂的HBV再激活的患者发展为重症肝炎及肝衰竭的比例高达20%～25%[15]，此时抗病毒治疗对逆转病死率作用欠佳，死亡原因主要有凝血功能障碍、腹水及肝性脑病的形成[16]。本患者乙型肝炎病史40年，既往慢性淋巴细胞白血病接受苯丁酸氮芥片及干扰素治疗，近期出现目黄、尿黄，急诊查HBV DNA定量1.06×108IU/ml，慢加急性肝衰竭诊断明确，予恩替卡韦抗病毒治疗1周后HBV DNA定量由1.06×108IU/ml降至7.88×103IU/ml。既往研究表明HBV相关肝功能衰竭患者HBV DNA定量2～4周内下降2 log 10 IU/ml时患者的生存率可提高[17]，本患者虽然病毒载量下降，但因合并感染、呼吸衰竭、肾功能不全救治无效死亡。HBsAg阳性患者的抗病毒治疗应在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物1周之前或者最晚同时使用[14]，但患者停用抗病毒治疗30余年，瘤可然及干扰素的应用致HBV再激活，使肝衰竭的风险明显增高。

综上，患者有病毒性肝炎病史在使用免疫抑制剂及化学治疗药物前应联合抗病毒药物抗病毒护肝治疗，在治疗时应定期复查患者病毒定量及肝肾功能，从本案例中吸取教训，为今后的临床诊疗合理用药提供借鉴。