2型糖尿病与非酒精性脂肪肝病的相关性及防治策略

文·郝兆虎（天津市第四中心医院 内分泌科）

2型糖尿病（T2DM）是一种常见的代谢性疾病，我国糖尿病患者数量迅速增加，目前确诊人数世界第一。2013年我国调查显示，成年人中糖尿病和糖尿病前期的发病率分别为11.6%和50.1%。T2DM患者预期寿命与动脉粥样硬化性心脑血管疾病、慢性肾脏疾病和癌症有关，同时也与由慢性肝病导致肝硬化和肝细胞癌相关。脂肪性肝病现已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见慢性肝病，对人民健康和社会发展构成严重危害。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10%～30%，其中10%～20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。

T2DM合并NAFLD患者较非NAFLD糖尿病患者的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）明显升高，研究认为脂肪肝患者的肝脏胰岛素抵抗早于外周的胰岛素抵抗，各种原因所致的肝脏脂肪变本身以及进一步的成脂性改变和肝功能减退、肝脏内炎症损伤均有可能诱发和加剧胰岛素抵抗。2型糖尿病和NAFLD之间存在相互关联，糖尿病影响NAFLD的严重程度和预后，并且NAFLD也增加了未来患糖尿病的风险及其心血管和肾脏并发症。这种恶性循环使得为患有NAFLD的糖尿病患者选择治疗方案成为许多专业医疗机构在其临床环境中面临的巨大挑战。大量的研究表明NAFLD与多种胰岛素依赖性代谢损伤有关，如肝脏糖的生成、肌肉对葡萄糖的利用及脂肪生成等。在非糖尿病和T2DM患者中，肝脏脂肪含量与胰岛素抵抗的关系比肌细胞内脂质含量、内脏脂肪和皮下脂肪含量关系更紧密。在糖尿病患者中，通过低热量、低脂肪饮食可使肝脏甘油三酯含量降低81%，同时肝脏胰岛素敏感性也得到相应的提高。与NAFLD相关的不仅有胰岛素抵抗，还有高胰岛素血症。事实上，胰岛素肝清除受损引起的高胰岛素血症可能与周围胰岛素抵抗（在肌肉和脂肪组织中）有关。前瞻性研究发现，谷丙转氨酶（ALT）的高活性可预测T2DM的发生发展，且独立于经典的糖尿病危险因素，大规模人群分析显示，ALT水平略高于正常值的上限与糖尿病发病风险增加相关。研究表明NAFLD可能是糖尿病肾病的独立危险因素，NAFLD使糖尿病肾病患病率增加了两倍。脂肪肝使血管内皮功能障碍加重，与单纯脂肪肝患者相比，脂肪性肝炎患者的亚组中这种缺陷则更为明显。基于社区的研究报告，糖尿病患者中升高的GGT水平和转氨酶与心房纤颤的发生率增加有关。我国有研究对4847例进行4年随访调查，观察其糖尿病的发生情况，将患者分为NAFLD组和对照组，结果发现NAFLD组共1468例，其中有252例发展为T2DM，累积发病率17.17%，而对照组4年累积发病率仅为4.00%。因此对NAFLD患者进行及早的筛查及诊治，对预防糖尿病及其并发症、合并症均有重要意义。

对每位就诊患者尤其是合并有肥胖及糖尿病的患者应该进行血压、身高、腰围、体重测量。对超声发现有脂肪肝或肝脂肪浸润、不明原因的肝酶异常、肥胖症、高甘油三酯血症、T2DM、高血压病、高尿酸血症患者以及长期饮酒者应进行脂肪性肝病的筛查和评估。NAFLD诊断一旦确定应及时对患者的代谢紊乱和心血管风险进行评估。2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝病防治策略主要包括：

（1）进行肥胖和过量饮酒危害健康方面的宣传教育，以纠正不良生活方式；超重／肥胖者需减轻体重特别是减少腰围，过量饮酒者需戒酒或显著减少饮酒量并防治戒断综合征；

（2）膳食指导：膳食定量，宜低糖低脂的平衡膳食，不用或减少含糖饮料，减少饱和脂肪（动物脂肪和棕榈油等）和反式脂肪（油炸食品）的摄入，增加膳食纤维（豆类、全谷物类、蔬菜和水果等）含量。其中极低能量饮食治疗肥胖症需在临床营养师指导下进行。合并营养不良的脂肪性肝病患者，需在临床营养师指导下保证能量和氮质正平衡，并补充维生素和微量元素；

（3）运动建议：采用中等量有氧运动（如骑自行车、快速步行、游泳、跳舞等），每周4次以上，累计时间200分钟左右，运动后靶心率＞170。每周最好进行2-3次轻或中度阻力性肌肉运动（如举哑铃、俯卧撑、弹力带等），以获得更大程度的代谢改善。对于空腹血糖＞14mmol/L，血糖波动较大，有糖尿病急性并发症以及心肾等器官严重并发症者不宜剧烈运动；

（4）密切测量体质量、腰围、血压，每3-6个月检测肝功能，血脂和血糖等生物化学指标，每6-12个月进行包括肝脏、胆囊和脾脏在内的上腹部超声波检建立长期随访档案，利于管理患者；

（5）对于转氨酶升高的患者，尤其合并代谢综合征和T2DM时，应该给予保肝抗炎药物治疗，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、双环醇、甘草酸制剂等中西药物，疗程建议12个月以上，不建议多种抗炎保肝药物的联合应用。其中多烯磷脂酰胆碱是常用的保肝抗炎药物，可以作为生理性磷脂，补充外源性磷脂促进肝细胞膜再生和重构，减轻脂肪变性和坏死；可以减少过氧化氢的生成量，维持肝细胞内线粒体谷胱甘肽的水平，减少肝脏氧化应激和脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡；可以增强过氧化氢酶，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽还原酶的活性，减少自由基，降低炎性反应达到保护肝细胞的作用。多烯磷脂酰胆碱还作为脂蛋白的成分，影响脂类代谢，降低甘油三酯及胆固醇、低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平。因此多烯磷脂酰胆碱通过上述机制对NAFLD多个的致病环节均有作用。

所以，当T2D M患者合并有NAFLD时，需要对患者进行全面的评估，同时采取积极的治疗，帮助实现以下目标：（1）减少肝炎疾病的活动;（2）延缓纤维化进展;（3）减少心血管疾病的危险因素。通过对这些患者系统的管理，减少并发症的发生，提高生活质量。