伏立康唑联合纳他霉素治疗真菌性角膜炎临床观察

刘 娟， 杨 俊， 孙 露

(开封市人民医院药剂科，河南 开封 475001)

真菌性角膜炎(fungal keratitis，FK)为致盲率较高的眼部疾病，且近年来发病率逐渐升高，其临床症状复杂，因此增加了诊断与治疗难度[1-2]。目前临床治疗以局部使用抗真菌药物为主，如纳他霉素等药物，但对于角膜深层感染患者，纳他霉素点眼治疗的角膜穿透性较差，生物利用度较低，导致治疗效果欠佳[3]。伏立康唑为氟康唑衍生药物，具有较好角膜渗透性、稳定性、广谱抗菌等优点，适当选择合适注射浓度可提高治疗有效率和降低不良反应发生风险[4]，因此本研究分析不同剂量伏立康唑角膜基质内注射联合纳他霉素点眼治疗FK患者的临床效果。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年6月—2020年6月开封市人民医院诊治的71例FK患者，按照随机数字表法分为A组(21例，31眼)、B组(26例，36眼)、C组(24例，34眼)。纳入标准：①符合FK诊断标准[5]。②患者存在明显的眼外伤感染病史，裂隙灯检查角膜时可发现明显的真菌感染病灶，经真菌丝或真菌培养结果阳性。排除标准：①非FK患者。②初次就诊时间超过3周者。③就诊前全身或眼部使用过糖皮质激素者。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经院医学伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1 用药方法 局部清创后，A组患者使用纳他霉素滴眼剂局部滴眼治疗：将纳他霉素滴眼液(华北制药股份有限公司，国药准字H20083292，规格：10 mL:500 mg)摇匀，首次用药24 h内每隔半小时滴一次，之后调整为每1 小时滴一次，治疗3 d后，改为2 h滴一次。B组患者使用注射用伏立康唑(Pharmacia & Upjohn Company LLC，注册证号H20181102，规格：0.2 g)用林格氏液稀释至0.25 g·L-1，使用0.1 mL注射器抽取0.1 mL后连接30 G针头，于患者病灶周围健康角膜基质层注射，注意针尖斜面向上，约达1/2基质层处进行注射，注射结束后针尖停留10 s左右，针头退出后轻压针孔，根据患者角膜感染情况调整注射用量和进针位置。C组患者使用稀释至0.5 g·L-1的伏立康唑注射液注射，操作同B组患者。治疗7 d后，根据患者临床症状，在医生指导下继续调整用药方案。

表1 3组患者一般资料比较

1.2.2 观察指标 ①观察3组治疗效果[6]：显效为患者临床症状消失，角膜溃烂愈合，荧光素染色阴性，患者视力恢复或明显提高；好转为患者临床症状及角膜溃疡均有所改善，荧光素染色阴性，患者视力得以提高；无效为患者病情变化不明显或加重。总有效率=(显效例数+好转例数)/总例数×100%。②3组患者泪液中真菌指标(1，3)-β-D-葡聚糖水平：分别于治疗前、治疗3 d时、治疗7 d时使用无菌毛细吸管吸取患者患眼泪液后，使用(1，3)-β-D-葡聚糖试剂盒[北京金山川科技发展有限公司，批准文号：国食药监械(试)字2006第3080005号，检测限：10 ng·L-1]检测(1，3)-β-D-葡聚糖水平。③观察3组治疗7 d内不良反应：包括眼睛异物感、畏光、结膜充血。

2 结果

表2 3组患者治疗效果比较[n(%)]

2.2 3组患者不同时间泪液中真菌指标比较 治疗前3组患者(1，3)-β-D-葡聚糖水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d时，3组患者(1，3)-β-D-葡聚糖水平均较治疗前降低，且B、C组低于A组，C组低于B组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗7 d时，3组患者(1，3)-β-D-葡聚糖水平均较治疗3 d时降低，且B、C组低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组患者不同时间泪液中真菌指标比较

2.3 3组不良反应发生率比较 治疗7 d内，B、C组不良反应总发生率略高于A组，差异无统计学意义(P>0.05)，C组不良反应总发生率略高于B组，差异无统计学意义(P>0.05)，3组患者均未发生眼内炎、继发型青光眼等严重并发症。见表4。

表4 3组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

FK具有诊断难、预后差等特点，现阶段，临床依旧缺乏治疗FK的有效方案，一般采用局部清创联合抗真菌类药物进行治疗，但对于深度感染患者治疗效果一般，且药物浓度对治疗效果和不良反应影响较大[7-8]，因此需要研究合适浓度且具有高角膜穿透性的药物进行治疗。纳他霉素是一种具有抗真菌活性的环状四烯化合物，主要由恰塔努加链霉菌、纳塔尔链霉菌及褐黄孢链霉菌发酵生成，药物对白色念球菌、曲霉菌及镰刀菌等真菌均具有较好的抑制效果。纳他霉素局部滴用能有效治疗浅部FK，且药物眼部刺激性小[9-10]。新一代的三唑类抗真菌药物伏立康唑的抗菌活性是氟康唑的50～100倍，具有代谢稳定、抗菌谱广等优势[11]。本研究结果显示，治疗7 d后，B、C组患者总有效率高于A组患者，B、C组间总有效率比较无明显差异，提示伏立康唑角膜基质内注射联合纳他霉素滴眼液可提高FK患者治疗总有效率。究其原因，纳他霉素难溶于水，眼内渗透性差，不易被眼组织吸收，因此纳他霉素对深部角膜炎的治疗效果并不理想，只适用于浅表性FK。伏立康唑具有更好的抗菌作用和生物利用度，于角膜基质内注射可有效避免眼球损伤和角膜上皮等组织对药物产生的屏障作用，从而提高角膜内药物浓度，更好发挥其抗菌作用[12-13]。

(1，3)-β-D-葡聚糖为真菌细胞壁上的多糖成分，特征性存在于多种真菌中，为真菌抗原的特异性标志，可反映FK患者病情程度[13]。不同剂量伏立康唑抑菌效果不同，且与不良反应发生率有关[15]。本研究结果显示，治疗3 d时B、C组(1，3)-β-D-葡聚糖水平低于A组，C组低于B组(P<0.05)；治疗7 d时，B、C组(1，3)-β-D-葡聚糖低于A组，B、C组间比较无明显差异；治疗7 d内，B、C组不良反应总发生率略高于A组，C组不良反应总发生率略高于B组，说明伏立康唑角膜基质内注射联合纳他霉素滴眼液清除FK患者真菌效果优良，大剂量使用清除真菌速度较快，且剂量对不良反应发生风险影响较小。原因可能为，伏立康唑行角膜基质内注射可深度清除FK患者患眼真菌，但本研究样本量较少，且伏立康唑使用剂量均较小，三组患者药物不良反应发生率比较均无明显差异，但临床用药建议轻中度FK患者进行伏立康唑角膜基质内注射药物剂量可考虑为0.25 g·L-1，对于重度FK患者可考虑使用剂量为0.5 g·L-1[16]。

综上所述，使用伏立康唑角膜基质内注射联合纳他霉素点眼治疗FK患者，可提高治疗效果，有利于清除真菌，且安全性良好，但使用时需根据患者病情和耐受度等因素调节用药剂量。